*Giacomo Rossi
L’articolo evidenzia i numerosi studi su modelli animali che mostrano come il microbiota del tratto gastrointestinale possa influenzare in senso positivo e negativo il metabolismo, la lipogenolisi o la lipogenesi, l’utilizzo degli zuccheri e quindi favorire o meno l’obesità, la sindrome metabolica, le patologie su base degenerativa e il deficit cognitivo. Un microbiota in equilibrio è perciò alla base della prevenzione di numerose patologie metaboliche neurodegenerative nell’uomo come anche nell’animale.
MICROBIOTA E SINDROMI NEURODEGENERATIVE
Una mole importante di evidenze dimostra che il microbiota intestinale è essenziale per la salute del cane e del gatto così come dell’uomo; negli ultimi anni l’utilizzo di pre- e probiotici ma anche di simbiotici, e addirittura di psicobiotici, è andato via via crescendo con la finalità di modificare in senso positivo il microbiota. Il microbiota è infatti diventato un target per il trattamento di diverse patologie croniche come la sindrome metabolica, il diabete, l’obesità e le malattie neurodegenerative. Alla base di queste conclusioni vi è l’osservazione che il microbiota, attraverso l’enorme quantità di metaboliti e di reazioni che alimenta, comunica con altri sistemi ed organi. In particolare, il tratto gastrointestinale comunica con il sistema nervoso centrale attraverso l’asse intestino-cervello utilizzando tre vie: a) la comunicazione neuronale diretta, b) i mediatori di segnalazione endocrina, c) il sistema immunitario. La ricerca scientifica ha evidenziato che questi tre sistemi creano una rete di comunicazione molecolare altamente integrata implicata in diversi processi quali lo sviluppo della neurodegenerazione, la regolazione dell’insulina, il metabolismo dei grassi, le vie di segnale immunitarie e i vari marker ossidativi. La relazione tra microbiota e malattie neurodegenerative certamente documentata è quella che passa attraverso la via immunitaria, dimostrata sia per l’Alzheimer (AD) che per il Parkinson (PD) e la S.L.A.; la via endocrina è stata sicuramente dimostrata per il PD e AD, mentre quella diretta soltanto per l’AD. Relativamente alla via diretta è stato dimostrato che singoli batteri (Lactobacillus spp, Lactococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus spp, Clostridium sporogenes) possono produrre neurotrasmettitori come la dopamina (DA) e l’acetilcolina (ACh), stimolare 5HT e GABA via cellule enteroendocrine (ECs). Le cellule ECs possono poi produrre anche diversi fattori neuroattivi. I neurotrasmettitori e le molecole neuroattive entrano quindi nel circolo sanguigno e attraversano la barriera emato-encefalica influenzando le vie di segnale del SNC. Ma diversi altri sono i meccanismi attivi e coinvolgono l’ormone grelina (noto per i suoi effetti neuroprotettivi), la stimolazione diretta dei segnali elettrici e altro. Il carattere sistemico e interferente è particolarmente evidente con l’avanzare dell’età che è un fattore determinante nello sviluppo delle malattie neurodegenerative. Infatti, i probiotici prevengono molti effetti dannosi dell’invecchiamento, come la diminuzione dei livelli di neurotrasmettitori, l’infiammazione cronica, lo stress ossidativo e l’apoptosi; tutti fattori che concorrono anche ad aggravare le malattie neurodegenerative. I gatti e soprattutto i cani anziani non solo sviluppano naturalmente un declino cognitivo che coinvolge molteplici aspetti, tra cui un deficit di apprendimento e memoria, ma mostrano anche una variabilità individuale simile a quella umana nel processo di invecchiamento. I processi neurodegenerativi che possono essere osservati nel cervello umano e canino includono l’accumulo progressivo di β-amiloide (Aβ) che si accumula sottoforma di placche diffuse nella corteccia prefrontale (PFC), incluso il gyrus proreus (cioè, PFC orbitale mediale), l’ippocampo e le piccole medie arteriole cerebrali. Infine anche nelle sinapsi ippocampali del cane si è evidenziato un accumulo di proteina Tau, un marker di neurodegenerazione e progressione della demenza. In particolare, vari studi hanno dimostrato un’associazione tra disbiosi intestinale e la formazione di aggregati di peptidi Aβ nelle cellule epiteliali intestinali e nei neuroni dopo un’alimentazione ricca di grassi. Diversi componenti del microbiota, come i batteri, possono espellere una miscela immunogena di lipopolisaccaridi funzionali (LPS), specie amiloidi ed altri metaboliti dalle loro membrane esterne nell’ambiente intestinale. Le specie amiloidi e LPS sono generalmente solubili, sebbene possano polimerizzare e formare aggregati proteici insolubili, accentuando lo stress ossidativo e la disseminazione di ulteriori aggregazioni proteiche. Risultati promettenti per la lotta contro la malattia di Alzheimer si sono avuti in alcuni studi recentemente pubblicati somministrando una formulazione di probiotici contenente Lactobacillus e Bifidobacterium, evidenziando netti miglioramenti sia dal punto di vista cognitivo, sia fisiologico. I risultati dello studio ribadiscono l’importanza del “gut-brain axis” e la complessa relazione che sussiste fra il microbiota intestinale e il sistema nervoso in tutti i mammiferi. Gli effetti benefici della cura probiotica si sono manifestati già dopo 12 settimane di terapia con netta diminuzione del numero di placche amiloidi e il miglioramento dei processi di proteolisi, fondamentali per la disgregazione degli accumuli di proteina beta-amiloide. Il trattamento con probiotici aumenta la concentrazione di alcuni ormoni intestinali quali la grelina, la leptina, il GLP-1 ed il GIP, con risvolti benefici sulle funzioni di memoria e apprendimento nel sistema nervoso. Ho et al. hanno inoltre indagato il ruolo degli acidi grassi a catena corta (SCFA) prodotti dal microbioma intestinale in corso di sindrome da deficit cognitivo. A questo proposito, la quasi totalità dei fenoli introdotti con la dieta viene metabolizzato a livello del colon, quindi dal microbioma intestinale, in acidi fenolici quali acido caffeico o ferulico. Entrambi questi metaboliti hanno dimostrato attività nel ridurre la sintesi di peptidi β-amiloide (Aβ). In questo studio, tuttavia, i ricercatori si sono concentrati su altri metaboliti, i SCFA, principalmente prodotti a partire da un’alimentazione a base di fibre, metabolizzate dalla popolazione batterica del colon. Recenti studi hanno dimostrato come gli SCFA siano positivamente coinvolti nella modulazione e maturazione della microglia cerebrale oltre che nei processi di neuro-infiammazione. È ragionevole dunque supporre un loro ruolo anche in patologie correlate a questo status, come in corso di AD e sindromi neurodegenerative senili. L’attenzione inizialmente si è focalizzata su sei degli SCFA fisiologicamente sintetizzati dal microbiota (acido valerico, isovalerico, butirrico, isobutirrico, propionico e acetico) che sono stati testati su monomeri Aβ1-40 e peptidi Aβ1-42 sintetizzati in laboratorio. L’acido valerico, butirrico e propionico hanno dimostrato di interferire e in alcuni casi inibire, l’aggregazione peptidica che sta alla base della formazione delle placche. Tra questi, l’acido valerico è risultato il più efficace e alte dosi dello stesso hanno dimostrato un ruolo positivo nella riduzione di fibrille di Aβ1-42 già presenti e polimerazzate. Inoltre, sia l’acido valerico sia quello butirrico hanno attenuato la conversione dei monomeri Aβ1-40 in fibrille amiloidi Aβ1-42, con efficacia dose-dipendente. L’acido butirrico è invece risultato meno efficace in termini assoluti nei confronti di Aβ1-42 e la sua attività non sembrerebbe essere influenzata dalla dose, a differenza dell’acido valerico. Emerge quindi che anche gli acidi grassi a catena corta, principale prodotto metabolico del microbiota colico, giocano un ruolo importante nello sviluppo e nel decorso di patologie neurodegenerative interferendo con l’aggregazione dei peptidi Aβ. L’acido valerico si è dimostrato il più attivo tra tutti i SCFA seguito, in ordine decrescente, dall’acido butirrico e da quello propionico nell’inibire o, in generale, ridurre la formazione di fibrille, base delle placche Aβ. Questi risultati aprono quindi il campo all’avvio di nuove strategie terapeutiche basate su probiotici in grado di promuovere ancora di più la sintesi di SCFA per malattie neurodegenerative e per combattere la sindrome da disfunzione cognitiva del cane e del gatto.
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI NUTRACEUTICI
Dalla disamina degli studi effettuati sia su animali da laboratorio sia su cani e gatti di proprietà, emerge che l’integrazione di probiotici, da soli o in associazione a prebiotici, oltreché l’integrazione con alcuni specifici metaboliti/micronutrienti e derivati vegetali, può avere effetti molto positivi sulla sindrome metabolica ed il sovrappeso, arrestando il declino delle funzioni cognitive senili. Nel cane, un piccolo studio clinico tramite l’uso di Saccharomyces boulardii ha migliorato i segni clinici di IBD ed enteropatia proteino-disperdente. Nei cani con diarrea sensibile al cambiamento di dieta, la somministrazione di lattobacilli liofilizzati per 21 giorni associata a cambiamento di dieta ha generato un aumento dei Lactobacilli e una diminuzione degli enterobatteri nelle feci con forte miglioramento della sintomatologia. In un altro studio su 36 cani con gastroenterite acuta, una formulazione probiotica ha migliorato i segni clinici rispetto a un placebo. Enterococcus faecium SF68, ceppo batterico isolato dalle feci del cane che produce acido lattico, ha dimostrato di poter aumentare la secrezione di anticorpi IgA specifici per Giardia, riducendo molto l’emissione fecale del protozoo, e di ridurre nei cuccioli l’incidenza di diarrea, diminuendo la colonizzazione da C. perfringens fecale e aumentando i bifidobatteri. In un altro ampio studio su 217 gatti, E. faecium ha ridotto gli episodi di diarrea rispetto a un placebo. Sempre nel gatto, la miscela probiotica Slab51® ha risolto casi di costipazione cronica, incrementando la presenza di batteri positivi e riducendo la concentrazione di Proteobacteriaceae, ma soprattutto arrestando l’apoptosi neuronale dei gangli della parete colica, ed incrementando il numero delle cellule interstiziali di Cajal, responsabili della depolarizzazione della muscolatura liscia e della peristalsi colica. La stessa miscela probiotica (Slab51®) in altri studi sul cane ha incrementato l’espressione dei recettori endocannabinoidi CB1 e CB2 a livello della mucosa colica, riducendo sensibilmente la sintomatologia algica da colon irritabile (IBS), ed in associazione ad un incremento di fibra derivante dall’alga bruna Ascophyllum nodosum, ha risolto la sintomatologia/diarrea da colite fibra-responsiva in un gruppo di 30 cani. Sempre un simbiotico multispecie contenente Enterococcus faecium, Bacillus coagulans e Lactobacillus acidophilus, insieme a prebiotici, ha migliorato i punteggi fecali e ridotto l’incidenza della diarrea in cani da slitta sani. Nei cani con IBD, la miscela probiotica VSL # 3 (De Simone Formulation) ha migliorato i segni clinici e istologicamente ha aumentato la concentrazione di linfociti FoxP3 + (tipico marker dei linfociti T regolatori o Tregs) rispetto a un gruppo di controllo trattato con metronidazolo e prednisolone. Diversi studi effettuati sempre nel cane e nel gatto hanno valutato gli effetti dei prebiotici da soli o in associazione ai probiotici (azione simbiotica). In uno studio, l’integrazione alimentare con la radice di cicoria, fonte di inulina, ha migliorato i punteggi fecali, aumentando la concentrazione dei bifidobatteri e la diminuzione del C. perfringens nelle feci di cani sani. La meta-analisi di 15 studi che descrivevano 65 diverse condizioni di trattamento, ha mostrato che la somministrazione di prebiotici determina invariabilmente una concentrazioni fecale di SCFA che aumenta linearmente in relazione alla dose del prebiotico. Questa analisi ha anche rivelato che i bifidobatteri fecali e i lattobacilli aumentano in maniera dose-dipendente con il prebiotico, sebbene non siano stati osservati cambiamenti nella concentrazione di C. perfingens patogeno o E. coli. I potenziali benefici della supplementazione prebiotica sono evidenti anche nei gatti. In uno studio, la somministrazione di pectina ha aumentato i livelli di lattobacilli e le concentrazioni fecali di SCFA, mentre l’integrazione con FOS ha portato a un aumento dei bifidobatteri e una riduzione di E. coli, nonché a un aumento delle concentrazioni di butirrato fecale. Più recentemente sono stati spesso suggeriti metaboliti vegetali secondari, strutturalmente e funzionalmente diversi, come potenziali integratori utili nella prevenzione e nella cura della sindrome da disfunzione cognitiva. Molte sostanze fitochimiche non soltanto possono alterare l’ecologia microbica intestinale, ma sono anche ampiamente metabolizzate nel tratto gastrointestinale. L’elevata attività acetilcolinesterasica dimostrata nel cervello di ratti diabetici con funzione mnemonica deteriorata è stata efficacemente contrastata, in maniera dose-dipendente, da trattamenti con estratto di Andrographis paniculata, una pianta erbacea della famiglia delle Acantaceae che cresce ampiamente nel sud-est asiatico e che da sempre è usata a scopi medici, e Andrographolide isolato e purificato. Con tale estratto si è normalizzato anche il livello di glucosio e insulina ematici e si è fortemente ridotto lo stato ossidativo. I processi ossidativi e i livelli ematici di glucosio ed insulina regolano le funzioni colinergiche centrali, che sono alla base del miglioramento della memoria e di altre attività del SNC. In uno studio indipendente, è stato riportato che Hypericum perforatum ha una forte attività antidepressiva, ansiolitica e migliora in maniera marcata le funzioni mnemoniche nei ratti diabetici. È inoltre stato dimostrato che verdure commestibili come la Brassica juncea sono utili nell’incrementare la funzione cognitiva e in altre funzioni del SNC nei ratti e topi con sindrome metabolica e/o diabetica, modulando le attività degli enzimi antiossidanti e dei neurotrasmettitori. Al pari dei fitocomposti, anche alcuni integratori possono aiutare il cane obeso, diabetico o semplicemente anziano a ridurre o bloccare la SDC. La L-carnitina, un amminoacido condizionatamente essenziale, svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo degli acidi grassi. Può aiutare a controllare la glicemia e quindi il diabete, mantenere la massa magra e proteggere i muscoli dal catabolismo durante la perdita di peso; 50 milligrammi per chilogrammo di cibo secco è la dose consigliata. Si noti che la carne bovina è una fonte particolarmente buona di l-carnitina, con circa 80 mg per circa 100 grammi di carne. A differenza di quanto osservato nell’uomo, nel cane il cromo non sembra avere efficacia nel ridurre l’assorbimento intestinale di zuccheri e nel controllo della glicemia. Lo zinco, molto importante nel regolare i tassi glicemici e la risposta immunitaria, può essere tossico nel cane (molto meno nel gatto) se viene somministrato in eccesso; l’integrazione dovrebbe essere limitata quindi ad un effettivo stato di carenza. La glucosamina, invece, appare sicura e la sua somministrazione in cani e gatti sovrappeso, diabetici o con SDC dovrebbe essere incrementata. Gli acidi grassi omega-3 EPA e DHA possono aiutare a ridurre l’iperlipidemia e l’infiammazione, nonché regolare il sistema immunitario. EPA e DHA si trovano nel pesce, nella maggior parte degli oli di pesce e in alcuni integratori di alghe. Una dose appropriata risulta di 300 mg di EPA e DHA combinati ogni 20-30 kg di peso corporeo al giorno preferibilmente suddivisi tra i pasti. L’integrazione probiotica specifica con Akkermansia muciniphila in cani e gatti obesi e con sindrome metabolica migliora diversi parametri metabolici e aiutare a ridurre il rischio di sviluppo di diabete, malattie cardiache e SDC. Al contrario si è visto che Amitraz, il principio attivo dei collari preventivi, Certifect(nuovo prodotto per il controllo delle pulci e delle zecche) e Mitaban (usato per trattare il demodex), possono causare un aumento degli zuccheri nel sangue e non devono essere usati in cani diabetici.
CONCLUSIONI
Il microbioma gastrointestinale contribuisce in maniera essenziale alla salute dei mammiferi, come il cane ed il gatto, partecipando attivamente ai processi fisiologici vitali e guidando lo sviluppo dell’ospite. Anomalie nelle popolazioni microbiche intestinali sono state associate a una varietà di malattie gastrointestinali e sistemiche, rendendo il microbioma intestinale un obiettivo diagnostico e terapeutico per la gestione di queste patologie. Le direzioni future per la ricerca dovrebbero mirare a chiarire ancora meglio i meccanismi alla base delle interazioni tra il microbioma e l’ospite, permettendo di approcciare molti stati patologici di tipo degenerativo con terapie mirate, atte principalmente a trattare le condizioni associate alla disbiosi intestinale e basate sull’uso sempre più frequente di nutraceutici, fitoterapici e alimenti funzionali.
* UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CAMERINO
Professore Ordinario di Patologia Generale, Fisiopatologia ed Immunopatologia Veterinaria
Scuola di Bioscienze e Medicina Veterinaria
La bibliografia del presente articolo è disponibile sul sito www.natural1.it nella sezione “Veterinaria”.
Giacomo Rossi
L’articolo evidenzia i numerosi studi su modelli animali che mostrano come il microbiota del tratto gastrointestinale possa influenzare in senso positivo e negativo il metabolismo, la lipogenolisi o la lipogenesi, l’utilizzo degli zuccheri e quindi favorire o meno l’obesità, la sindrome metabolica, le patologie su base degenerativa e il deficit cognitivo. Un microbiota in equilibrio è perciò alla base della prevenzione di numerose patologie metaboliche neurodegenerative nell’uomo come anche nell’animale.
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