Eleonora Russo*
I liposomi sono stati i pionieri nell’ambito delle nanostrutture da utilizzare in campo farmaceutico e cosmetico per veicolare i principi attivi, permettendo di superare i problemi legati alla loro insolubilità e favorendone l’assorbimento o il passaggio attraverso la pelle. Le innovative nanoparticelle solide lipidiche combinano i vantaggi di diverse tipi di nanostrutture, hanno un’ottima capacità di racchiudere gli attivi, sono stabili e altamente biocompatibili, oltre a offrire la possibilità di essere prodotte su scala industriale con costi ridotti.
La nanotecnologia è definita come “la progettazione, la caratterizzazione, la produzione e l’applicazione di materiali, dispositivi e sistemi di dimensioni nanometriche” [1]. Nasce come nanoscienza nell’ambito della fisica e dell’ingegneria elettronica ma riscontrò un grande e rapido impatto anche in altre aree scientifiche quali la biologia, la biochimica e la medicina. Lo studio fu storicamente rivolto ai cosiddetti colloidi [2] che sono identificati come dispersioni di particelle di grandezza intermedia tra le molecole in soluzione e le particelle più grossolane in sospensione. Sono passati 100 anni da quando è stato proposto un intervallo delle dimensioni colloidali che è compreso tra 1 e 1000 nm [3] che ancor oggi è accettato. La novità delle nanoparticelle (NPs) in campo biomedico non era però legato solo alle dimensioni ma a un cambiamento radicale della concezione terapeutica del farmaco e cioè la NP è un sistema progettato di trasporto e protezione del farmaco che raggiunge immediatamente la circolazione sistemica. Date le loro dimensioni, i nanosistemi hanno abbattuto il concetto classico che solo i farmaci disciolti nei fluidi biologici possono essere assorbiti e/o distribuiti attraverso il corpo.
Le nanoparticelle sono sistemi di trasporto del farmaco altamente biocompatibili, con bassa tossicità e immunogenicità. Sono classificate in due grandi categorie: nanoparticelle inorganiche e nanoparticelle organiche [4-5].
Fanno parte dei sistemi inorganici i fullereni, i quantum dots, le nanoparticelle metalliche (di Silicio, Argento e Oro), le nanoparticelle magnetiche (ossidi di Ferro tra cui: Fe3O4 magnetite e Fe2O3 ematite), il biossido di Titanio e lo Zinco ossido.
Tra le particelle di natura organica troviamo quelle polimeriche, quelle a base proteica (albumina), le micelle, i dendrimeri, i nanotubi, le nanofibre e le nanoparticelle a base lipidica (liposomi, nanoparticelle solide lipidiche e carrier lipidici nanostrutturati) che trovano una maggiore applicazione a livello cosmetico e di cui questo articolo tratterà le tecnologie di preparazione.
L’uso della nanotecnologia nei cosmetici è finalizzato alla realizzazione di prodotti più efficaci e che durano più a lungo. Questa tecnologia viene applicata per ottimizzare le condizioni di produzione e lo sviluppo di una formulazione robusta per la cura della pelle.
Liposomi
Una delle nanostrutture organiche che ha ricevuto molta attenzione dal mondo della cosmetica sono stati i liposomi. I liposomi sono vescicole lipidiche sintetiche costituite da un core idrofilo circondato da un doppio strato fosfolipidico anfifilico. Sono stati introdotti nel 1964 da Alec Bangham [6] e rivoluzionarono lo scenario farmaceutico e cosmetico. Avendo una porzione idrofila e una lipofila erano in grado di incapsulare sostanze che presentavano entrambe le caratteristiche così da superare problemi di insolubilità che si incontravano nella somministrazione di molti principi attivi.
I liposomi sono classificati a seconda della loro forma in uni o multilamellari, a seconda della grandezza in piccoli ≤ 100 nm, intermedi tra 100 e 250 nm e grandi ≥ 250 nm e infine a seconda della loro carica superficiale in anionici, cationici o neutri [7].
Tali carrier hanno presentato, quasi subito, alcune criticità legate alla loro struttura fosfolipidica molto simile alle membrane cellulari del nostro organismo. Infatti, venivano facilmente riconosciuti dal sistema reticolo endoteliale (RES) e attaccati dalle opsonine che ne favoriscono l’eliminazione. Per questo motivo i liposomi vengono rivestititi con molecole di polietilenglicole (PEG) a dare i cosiddetti liposomi stealth che non sono riconosciuti dal RES. Si parla quindi di pegilazione, ovvero di quelle tecniche di preparazione che prevedono il rivestimento del liposoma con il PEG [8].
Nel tempo sono stati riscontrati altri problemi legati all’uso dei liposomi tra questi ricordiamo: bassa efficienza di incapsulamento, possibilità di aggregazione e conseguente perdita di stabilità, scarsa riproducibilità batch to batch, difficoltà nello scale up e una tossicità legata alla carica superficiale, in particolare verificatasi per i liposomi cationici.
I liposomi in cosmetica sono stati ampiamente utilizzati perché favoriscono il passaggio di ingredienti attivi attraverso la pelle. Il ricercatore Cevc [9] fu il primo a sviluppare liposomi flessibili chiamati transfersomi che erano caratterizzati dall’essere meno rigidi. La loro maggiore flessibilità era dovuta all’introduzione di un tensioattivo (PEG-8-L) che ne incrementava anche l’assorbimento. Negli anni più recenti il PEG-8-L è stato sostituito con un altro tensioattivo non ionico idrofilo il Tween 20.
Le nanoparticelle solide lipidiche (SLN) e i carrier lipidici nanostrutturati (NLC)
I sistemi a base di lipidi sono il tipo più comune di nanoparticelle studiate per l’applicazione topica [10].
Le prime SLN erano di forma sferica e costituite da lipidi solidi a temperatura ambiente a formare una matrice lipidica che conteneva i farmaci o altre molecole tra le catene di acidi grassi.
Oggi le SLN presentano delle forme differenti dalla sferica (discoidale, ellissoidale) e il farmaco può essere anche legato in superficie.
Dopo 10 anni dalla loro formulazione è stata introdotta una seconda generazione di SLN, i carrier lipidici nanostrutturati (NLC), che nella matrice contengono anche piccole quantità di lipidi liquidi (oli) a temperatura ambiente e che facilitano il rilascio del principio attivo dal nucleo, aumentando l’efficienza di incapsulamento e la stabilità chimico fisica a lungo termine.
Questi due tipi di nanoparticelle hanno sostituito i liposomi in cosmetica in quanto presentano diversi vantaggi che vengono elencati di seguito.
Le SLN, come prima generazione di particelle lipidiche, hanno mostrato: 1) una maggiore protezione degli ingredienti di una formulazione dalla degradazione (es. l’incapsulazione di coenzima Q10 e retinolo li ha resi più stabili per lunghi periodi di tempo); 2) un incremento di penetrazione dell’attivo attraverso lo strato corneo; 3) maggiori proprietà occlusive, ideali per le creme giorno; 4) un aumento della resistenza ai raggi UV quando utilizzate in una crema solare; 5) una maggiore persistenza, prolungata nel tempo, della profumazione (es. Chanel Allure) [11-15].
I NLC oltre a manifestare tutti i vantaggi già elencati per le SLN, presentavano altre due caratteristiche che ne favorirono il loro utilizzo in cosmesi e cioè una elevata proprietà occlusiva e di aderenza alla pelle tale da produrre un film sottile che previene la disidratazione degli strati sottostanti e che ripara e rinforza il film lipidico della pelle e quello di presentare un’attività lubrificante e di barriera che riduceva gli effetti di irritazione e le eventuali reazioni allergiche.
Per questi ultimi due sistemi di trasporto del principio attivo sono state studiate molte tecniche di preparazione, quelle maggiormente efficienti e vantaggiose sono le seguenti [16-17]:
– Tecnica dell’omogeneizzazione ad alta pressione (a caldo o a freddo);
– Tecnica dell’evaporazione del solvente;
– Tecnica della microemulsione;
– Tecnica della doppia emulsione;
– Tecnica dello spray drying.
Tecnica dell’omogenizzazione ad alta pressione
Il metodo di base utilizzato per la produzione di SLN è l’omogeneizzazione ad alta pressione che è una pratica dominante, esplorata prima di tutto per la preparazione di SLN. L’omogeneizzazione ad alta pressione può essere eseguita a temperatura elevata (tecnica HPH a caldo) o a temperatura ambiente (tecnica HPH a freddo) [18]. In entrambe le tecniche, il lipide e il farmaco vengono sciolti a circa 5-10 °C al di sopra del punto di fusione del lipide. Gli omogeneizzatori ad alta pressione spingono il liquido attraverso valvole ad alta pressione (100–2000 bar) in modo tale che le particelle di liquido siano accelerate a velocità estremamente elevate (oltre 1000 km/h). Tali forze e lo stress da cavitazione rompono le goccioline di lipidi a livello nanometrico. Di solito, è sufficiente un quantitativo lipidico del 5–10% per ottenere una SLN stabile, ma con questa tecnica è possibile lavorare sino a un massimo del 40% di contenuto lipidico.
Nella tecnica di omogeneizzazione a caldo, la massa fusa lipidica contenente il farmaco viene dispersa sotto agitazione in una soluzione acquosa di tensioattivo mantenuta alla stessa temperatura della massa fusa. La pre-emulsione risultante viene omogeneizzata attraverso un omogeneizzatore ad alta pressione a temperatura controllata; normalmente sono sufficienti tre cicli (500 bar), seguiti dal raffreddamento della nanoemulsione (O/A) calda a temperatura ambiente, che porta alla ricristallizzazione dei lipidi sotto forma di nanoparticelle lipidiche solide. La Figura 1 [19] fornisce un’illustrazione grafica della produzione di SLN utilizzando il metodo di omogeneizzazione a caldo.
In generale, il metodo di omogeneizzazione a caldo può essere utilizzato per principi attivi idrofobici e scarsamente solubili, la degradazione di principi termolabili è improbabile in quanto l’esposizione alle temperature elevate è relativamente basso. Tuttavia, questa tecnica non è adatta per le sostanze idrofile perché un elevato passaggio nella fase acquosa, durante l’omogeneizzazione, porta a una bassa efficienza di incapsulamento. Le proprietà del prodotto finale sono influenzate dalle condizioni in cui viene effettuata la pre-emulsione, che si preferisce costituita da goccioline dell’ordine del micrometro. Tra i parametri che possono influenzare il prodotto finale troviamo: la dimensione delle goccioline e la temperatura, a questo proposito bisogna ricordare che l’omogeneizzazione ad alta pressione produce un aumento della temperatura del campione (circa 10 °C con p=500 bar). Inoltre, il processo di omogeneizzazione può essere ripetuto più volte. Nella maggior parte dei casi, sono sufficienti 3-5 cicli di omogeneizzazione a 500-1500 bar per ottenere le dimensioni desiderate. Va ricordato che l’elevata pressione di omogeneizzazione o un numero maggiore di cicli spesso si traduce in un aumento della dimensione delle particelle a causa del verificarsi della coalescenza dovuta all’elevata energia cinetica delle particelle.
L’HPH a freddo è una tecnica adatta per il trattamento di farmaci termosensibili e/o farmaci idrofili. Durante il metodo di omogeneizzazione a freddo, la miscela lipidica viene fusa e successivamente raffreddata rapidamente, dopodiché il lipide solido viene macinato, utilizzando un mulino, in microparticelle lipidiche che vengono disperse in una soluzione acquosa fredda contenente un tensioattivo in questo modo si ottiene la pre-sospensione. La pre-sospensione di microparticelle viene omogeneizzata a temperatura ambiente o inferiore; le forze di cavitazione prodotte dal processo di omogeneizzazione sono abbastanza forti da rompere le particelle in nanoparticelle lipidiche solide. È necessario un rigoroso controllo della temperatura per assicurarsi che il lipide rimanga allo stato solido e non fonda anche dopo l’aumento della temperatura durante l’omogeneizzazione. La fase iniziale è simile all’omogeneizzazione a caldo che comprende la dispersione o la solubilizzazione del principio attivo nella miscela lipidica. La seconda fase è costituita da un raffreddamento rapido della massa fusa che porta a un’uniformità di pa nelle particelle lipidiche. La Figura 2 [19] mostra il metodo di omogeneizzazione a freddo. Con questa tecnica possiamo anche ridurre al minimo la perdita di sostanze idrofile nella fase acquosa sostituendola con altri mezzi idonei in cui la solubilità sia inferiore (ad esempio olio o PEG 600) [20]. Il processo di omogeneizzazione a freddo presenta dei vantaggi rispetto all’omogeneizzazione a caldo poiché elimina o limita i principali problemi che sono: (a) degradazione del principio attivo indotta dal calore; (b) ripartizione del principio attivo nella fase acquosa durante l’omogeneizzazione.
Tecnica dell’evaporazione del solvente
In questa tecnica vengono utilizzati alcuni solventi organici immiscibili in acqua, come cicloesano, diclorometano, toluene e cloroformio, per sciogliere la sostanza attiva idrofobica e i componenti lipidici. La miscela lipidica ottenuta viene emulsionata con una soluzione idrofila utilizzando un omogeneizzatore ad alta velocità in modo tale da ottenere SLN di piccole dimensioni. Successivamente, da questa nanoemulsione, mantenuta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, viene fatto evaporare il solvente organico a pressione ridotta (40–60 mbar) con conseguente precipitazione delle SLN [21]. Con questa tecnica si possono variare le dimensioni delle SLN modificando la concentrazione di lipidi in fase organica, minore sarà il contenuto lipidico e più piccole saranno le dimensioni particellari [22]. Inoltre, sarebbe ottimale per la preparazione lavorare evitando calore eccessivo, ultimo step è la centrifugazione per separare e raccogliere le SLN dalla sospensione. La Figura 3 [19] mostra il metodo di evaporazione del solvente.
Tecnica della microemulsione
Questo metodo sfrutta le microemulsioni che sono una preparazione liquida limpida e/o trasparente costituita da una fase lipidica e una fase acquosa stabilizzate con dei tensioattivi. La microemulsione risulta una formulazione intermedia in quanto se aggiunta sotto agitazione ad un’altra fase acquosa può portare alla formazione di particelle più fini a dare come prodotto finale le SLN [23]. Questa diluizione, tuttavia porta ad una resa inferiore delle SLN rispetto a quello che si ottiene con il metodo HPH.
La Figura 4 [19] descrive schematicamente il processo. Innanzitutto, si prepara una microemulsione a caldo mescolando un 10% di lipide solido fuso con una soluzione acquosa contenente il 15% di tensioattivo e 10% di cotensioattivo. Questa prima microemulsione calda viene diluita con acqua fredda (1:50), la miscela viene mantenuta in agitazione durante la diluizione che porta alla nanoprecipitazione dei lipidi. È possibile utilizzare la tecnica della microemulsione per la produzione su larga scala di SLN, si utilizzano grandi vasche riscaldate a temperatura controllata, successivamente la microemulsione viene diluita per trasferimento in un serbatoio contenente acqua fredda dove avviene la precipitazione dei lipidi [24].
Un altro modo di preparare SLN con la tecnica della microemulsione è quella che prevede l’uso di microonde (Figura 5 [19]) in cui il principio attivo, il lipide e la soluzione acquosa contenente il tensioattivo vengono posti in un unico contenitore e riscaldati impiegando le microonde.
Tecnica della doppia emulsione
In questo metodo il principio attivo viene sciolto in una soluzione acquosa che viene emulsionata con una miscela lipidica fusa in modo da formare un’emulsione primaria A/O stabilizzata con opportuni eccipienti (ad esempio gelatina, poloxamer 407). L’emulsione primaria A/O viene, poi, riemulsionata con una seconda soluzione idrofila contenente agenti emulsionanti. Questa seconda fase acquosa può essere della stessa natura della prima o può essere diversa, cioè contenere altri stabilizzanti, in entrambi i casi si ottiene una doppia emulsione A/O/A. L’agitazione vigorosa della doppia emulsione consente la formazione di SLN che vengono isolate poi mediante filtrazione o evaporazione del solvente acquoso [25]. Con questo metodo, vengono prodotte particelle di più grandi dimensioni ma la tecnica permette un incapsulazione maggiore di molecole idrofile e dà la possibilità di aggiungere rivestimenti superficiali alle particelle che si vengono a creare (ad esempio con PEG). Il metodo della doppia emulsione può anche evitare la fusione del lipide strutturale quando si vogliono preparare particelle lipidiche incapsulanti peptidi e/o proteine (Figura 6).
Tecnica dello spray drying
Lo spray drying (SD) è una tecnica di essicamento economica utilizzata ampiamente nel settore farmaceutico e alimentare per produrre materiali microincapsulati [27]. La riduzione dell’acqua per essicamento del prodotto di partenza fa sì che diminuisca la water activity ottenendo composti con maggiore stabilità microbica, evitando rischi di degradazione chimica o biologica degli stessi. Tuttavia, si ha un discreto spreco di energia, dato dalla parziale perdita di calore del gas essiccante. Inoltre, la resa del prodotto ottenuto, in molti casi non è elevata.
Il processo prevede l’atomizzazione di un liquido, il quale può essere una soluzione, emulsione o sospensione, che viene successivamente investito da una corrente calda di gas in una camera di essiccamento. Generalmente il gas utilizzato è l’aria, ma, se necessario, può essere utilizzato un gas inerte, come l’azoto. A seconda del materiale di partenza e del settaggio deciso dall’operatore, si può ottenere come prodotto finale una polvere più o meno fine, le cui particelle possono variare dai 10-50 μm ai 2-3 mm di diametro. La nebulizzazione dei prodotti avviene attraverso atomizzatori rotanti o ugelli. Il prodotto microincapsulato una volta essiccato dall’aria calda, passando attraverso un ciclone, viene convogliato in una camera sottostante di raccolta. Ogni spray dryer (Figura 7) è formato da una pompa di alimentazione, un atomizzatore, un riscaldatore, una camera di essiccamento e da sistemi di filtrazione e depurazione dell’aria esausta.
Lo spray drying è stato studiato anche per lo sviluppo di SLN e altre formulazioni a base di nanoparticelle [28]. Ci sono quattro diversi approcci che possono essere attuati, i primi 2 (Figura 8 a e b [28]) prevedono la preparazione delle SLN con uno dei metodi descritti in precedenza e poi l’applicazione dello spray drying, gli ultimi 2 (Figura 9 c e d [28]) utilizzano proprio lo spray drying per la preparazione e risultano essere i più vantaggiosi e interessanti.
Nel primo approccio (Fig. 8 a), una sospensione di SLN può essere essiccata per SD a dare una polvere ricostituibile secca. Per questo metodo sono stati riscontrati alcuni problemi legati all’aumento della grandezza delle particelle come conseguenza dell’uso di alte temperature e della possibile fusione della fase lipidica.
Il secondo metodo utilizza la tecnica di SD per la preparazione di microparticelle polimeriche caricate con nanoparticelle, a partire da sospensioni di nanoparticelle (SLN) disperse in una soluzione polimerica (Fig. 8 b). Le formulazioni risultanti hanno un potenziale come carrier per il trasporto del principio attivo attraverso più vie di amministrazione.
Entrambi questi metodi richiedono che le SLN siano preparate prima dell’applicazione dello spray drying, rendendoli processi a più fasi piuttosto complessi.
Un’applicazione potenzialmente più interessante dello SD è il suo uso per ottenere micro e nanoparticelle che si auto assemblano. Nel caso delle SLN, ciò comporta l’introduzione all’interno dell’apparecchiatura di una fase di alimentazione costituita dal principio attivo, dai lipidi e da un polimero rivestente. Questi componenti potrebbero autoassemblarsi in SLN durante il processo di essiccamento (Fig. 9 c) o produrre una dispersione molecolare di principio attivo e lipidi nel polimero a dare un sistema matriciale compatto (Fig. 9 d). In entrambi i casi le SLN possono essere sospese in acqua per il successivo utilizzo.
Conclusioni
Le SLN combinano i vantaggi provenienti dalle nanoparticelle polimeriche, dalle emulsioni lipidiche e dalle vescicole liposomiali. Presentano un’elevata capacità di intrappolamento dell’attivo, una stabilità a lungo termine, un’elevata biocompatibilità e la possibilità di essere prodotti su scala industriale a costi ridotti.
Altri aspetti positivi legati a questo tipo di formulazione riguardano la possibilità di sterilizzazione e di liofilizzazione per aumentare la stabilità del prodotto e permettere una corretta e duratura conservazione nel tempo.
* Section of Medicinal and Cosmetic Chemistry, Department of Pharmacy, University of Genova
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