* Lara Testai
* Vincenzo Calderone
Conosciuti e utilizzati da millenni, oggetto di numerosi incroci e selezioni, gli agrumi sono impiegati oggi in numerosi settori oltre a quello alimentare, spaziando da quello salutistico a quello ornamentale. Tra i vari frutti del genere Citrus, il bergamotto è oggetto di diversi studi clinici e pre-clinici che hanno evidenziato le potenzialità dei suoi estratti nella gestione della ipercolesterolemia lieve e moderata
Antiche testimonianze dimostrano la presenza dei frutti del genere Citrus in Italia dai tempi dell’antica Roma, primo tra tutti la “Casa del frutteto a Pompei”, dove figurano, dipinti sulle pareti, frutti simili ai limoni (Figura 1) che ancora oggi si coltivano nella zona. Ancora nella letteratura latina appaiono numerosi richiami ai cedri. Probabilmente gli agrumi sono arrivati in Italia intorno al V secolo a.C. attraverso la dominazione dei greci oppure attraverso la mediazione culturale degli ebrei e degli arabi dalle regioni tropicali e subtropicali dell’Asia. Comunque, all’epoca in Europa gli agrumi non erano molto diffusi e avevano essenzialmente una funzione decorativa e religiosa. Coincise con l’arrivo dell’arancio rosso, probabilmente dal Portogallo intorno al XVI secolo, l’inizio dell’uso degli agrumi a scopo alimentare e medicinale (Calabrese, 2004). Attraverso numerosi tipi di incroci e selezioni si è ottenuta la vasta gamma di agrumi che oggi conosciamo e impieghiamo dei diversi campi, da quello ornamentale al salutistico.
Benefici cardiovascolari degli agrumi
Tra i vari frutti del genere Citrus, Citrus x bergamia, comunemente noto come bergamotto, ha ricevuto una grande attenzione per i suoi effetti ipolipemizzanti. A tal proposito i suoi benefici sono stati dimostrati attraverso svariati studi pre-clinici e clinici arrivando oggi a impiegarli nella pratica clinica per la gestione della condizione di ipercolesterolemia lieve-moderata. Qualche anno fa sono stati isolati metaboliti secondari dotati di un meccanismo d’azione riconducibile a quello dei noti farmaci ipocolesterolemizzanti, comunemente impiegati nelle terapie farmacologiche convenzionali, ovvero le statine (Cappello et al. 2016). Infatti l’identificazione di melitidina e brutieridina, molecole dotate di una porzione metil-glutarilica (Figura 2), ha suggerito che gli effetti ipolipemizzanti potessero essere legati alla loro capacità di comportarsi in modo simile alle statine e dunque di inibire l’enzima idrossi-metil-glutaril-CoA reduttasi (responsabile della sintesi endogena di colesterolo), come affermato da Mollace e colleghi (Di Donna et al., 2009; Mollace et al. 2011). Successivamente Toth e colleghi hanno condotto un piccolo studio prospettico della durata di 6 mesi da cui è emerso che la somministrazione di un estratto standardizzato di bergamotto (Bergavit™), somministrato alla dose di 150 mg/die, riduceva i livelli lipidici e migliorava il profilo delle lipoproteine attraverso un meccanismo che coinvolgeva, almeno in parte, l’attivazione della chinasi AMP-dipendente (AMPK). È tuttavia interessante notare che la formulazione, sviluppata e brevettata ad hoc per lo studio, conteneva precise percentuali di neoeriocitrina, neoesperidina e naringina e non dei derivati glutarilici sopradetti (Toth et al., 2016). Inoltre la letteratura più recente evidenzia che l’azione benefica sul profilo lipidico non è peculiare del bergamotto, ma sembra essere comune anche ad altri frutti del genere Citrus. Inoltre l’analisi fitochimica della frazione polifenolica a cui è ricondotta l’azione benefica sul profilo lipidico evidenzia la presenza di alte quantità dei due derivati glutarilici, ma la presenza anche di altri Citrus flavanoni, ovvero dei derivati flavonoidici peculiari degli agrumi: naringenina, esperetina ed eriodictiolo (agliconi che nel vegetale sono disponibili principalmente in forma glicosilata) (Mulvihill et al. 2016; Ling et al., 2020). Ad avvalorare ulteriormente l’ipotesi di un “effetto di classe” si aggiungono alcune evidenze di effetto ipolipidemico associato all’assunzione di succo di arancia (Mulero et al., 2012) o a supplementazioni a base dei composti purificati: naringina o esperidina, somministrati a una dose di 400-500 mg/die per 2-3 mesi (Rizza et al., 2011; Jung et al., 2003).
Se da una parte è vero che naringenina, esperetina ed eriodictiolo sono presenti in tutti i frutti del genere Citrus, è altresì vero che questi metaboliti secondari sono distribuiti in proporzioni variabili in relazione al tipo di agrume; pertanto l’aglicone naringenina è particolarmente concentrato nel pompelmo, esperetina è concentrata soprattutto nell’arancio dolce ed eriodictiolo è presente soprattutto nel limone (Barreca et al., 2017). Inoltre questi metaboliti non sono presenti in modo indistinto in tutte le parti del frutto, bensì sono maggiormente concentrati nell’esocarpo, ovvero nella parte di scarto.
L’analisi del profilo nutraceutico dei frutti di Citrus evidenzia che, oltre agli effetti ipolipemici, essi sono capaci di migliorare tutti i parametri cardiometabolici, compresa la riduzione dei livelli glicemici (Amiot et al., 2016), e antropometrici, come dimostrato dagli effetti di contenimento del peso corporeo. Svariati studi pre-clinici dimostrato che la supplementazione con estratti o succhi di frutti di Citrus o con flavanoni tipici di questi frutti a roditori alimentati con dieta ad alto intake di grassi saturi (HF) è capace di contenere significativamente l’incremento del peso corporeo (De Leo et al. 2019; Montalbano et al., 2019; Park et al., 2019; Testai & Calderone, 2017). Infatti la dieta HF nel roditore è capace di riprodurre una condizione che assomiglia sotto molti punti di vista alla sindrome metabolica dell’uomo, tra cui la manifestazione di sovrappeso/obesità. Questa evidenza, confermata anche attraverso alcuni recenti studi clinici, aumenta ulteriormente l’interesse verso questa classe di vegetali e di metaboliti secondari. Nel 2019, Park e colleghi, osservando gli effetti anti-obesità in vivo, hanno dimostrato il coinvolgimento di AMPK nella regolazione della termogenesi (Park et al., 2019). Effetti dimagranti sono stati ampiamente descritti per l’arancio amaro, in virtù della presenza dell’ammina sinefrina, strutturalmente molto simile alle ammine biogene; tuttavia i lavori di fitochimica escludono la possibilità che gli effetti termogenici possano essere imputati alla presenza di tale sostanza anche negli altri frutti del genere Citrus, visto la sua assenza o la presenza in piccole tracce (Guo et al., 2019).
Trials clinici a oggi disponibili indicano anche una chiara correlazione tra assunzione di flavonoidi contenuti nel genere Citrus e contenimento della disfunzione endoteliale, altro importante fattore di rischio cardiovascolare frequentemente associato con una condizione di ipertensione. Il trattamento per 5 settimane con una supplementazione a base di succhi di frutta ad alto contenuto di questi flavonoidi contribuiva a ridurre i livelli di pressione diastolica (Reshef et al., 2005) e in linea con questo un altro studio più recente evidenzia che il trattamento con esperidina per 4 settimane contribuiva a ridurre i livelli di pressione diastolica di 4 mmHg (Rizza et al., 2011).
Effetti cardiovascolari di esperetina e naringenina
La sovrapponibilità tra i benefici cardiovascolari osservati assumendo succhi o estratti di frutti del genere Citrus e le evidenze, soprattutto pre-cliniche, finora raccolte sui costituenti puri tipici degli agrumi, principalmente naringenina ed esperetina, suggeriscono che essi siano i responsabili farmacologicamente attivi. In particolare una vasta letteratura dimostra gli svariati effetti cardio-vascolari di naringenina ed esperetina e suggerisce alcuni loro meccanismi di azione (Testai & Calderone, 2017).
Esperetina possiede un’azione vasodilatatoria, legata al reclutamento di ossido nitrico e dunque alla sua capacità di aumentare la disponibilità di GMPc, mediatore intracellulare responsabile della defosforilazione dei filamenti di miosina e dunque della vasodilatazione (Yamamoto et al., 2008; Liu et al., 2008). Accanto a questo è stato suggerito il reclutamento di altri meccanismi d’azione a livello vascolare, quali per esempio l’attivazione di canali del potassio da parte di numerosi flavonoidi (Calderone et al., 2004).
Saponara e colleghi, nel 2006 per la prima volta dimostrarono gli effetti vasoattivi di naringenina, evidenziando un’azione vasodilatatoria e anti-ipertensiva legata all’attivazione di flussi ionici attraverso la membrana cellulare; nello specifico gli autori dimostrarono che questo flavonoide poteva attivare specifici canali del potassio (in particolare i canali del potassio calcio-attivati a larga conduttanza, BK), generando così una corrente iperpolarizzante in grado di giustificare gli effetti vascolari (Saponara et al., 2006). Più tardi, con la scoperta della presenza di questi canali del potassio a livello della membrana interna mitocondriale (mitoBK) e degli effetti che naringenina ha anche su di essi, è stata portata alla luce un’interessante azione cardio-protettiva anti-ischemica da parte del flavonoide, legata all’inibizione di accumulo di calcio nei mitocondri cardiaci, evento che si verifica durante l’ischemia e che innesca i meccanismi di morte cellulare. (Testai et al., 2015; Testai et al., 2013). A queste evidenze si aggiungono quelle più recenti in cui naringenina mostra effetti cardioprotettivi anche in roditori senescenti (12 mesi di età), richiamando una grande attenzione, soprattutto perché in generale gli agenti anti-ischemici capaci di attivare i canali del potassio mitocondriali, come per esempio il diazossido, sono efficaci sulla popolazione giovane-adulta ma perdono di efficacia nella popolazione anziana. Considerando che è proprio la popolazione anziana a essere più suscettibile al danno derivante da eventi di ischemia-riperfusione, l’individuazione di una molecola naturale in grado di essere efficace anche in questa fascia di età rappresenta un aspetto che merita di essere ulteriormente esplorato, suggerendo anche la possibilità che naringenina agisca attraverso meccanismi ulteriori e accessori a quelli fino a ora individuati (Testai et al., 2017). A tal proposito, molto recentemente è stato dimostrato che questo flavonoide può attenuare gli effetti dell’invecchiamento cardiaco, in modelli di senescenza in vitro e in vivo, attraverso la stimolazione dell’enzima sirtuina 1 (SIRT1). In particolare, naringenina può contenere i processi di stress ossidativo e l’infiammazione di basso grado tipiche dell’invecchiamento, e in ultima analisi può quindi ridurre i processi fibrotici associati all’ageing e correlati con alterazioni morfologico-funzionali a carico del miocardio, che possono rappresentare la porta di accesso verso patologie cardiovascolari maggiori, tra cui l’insufficienza cardiaca (Testai et al., 2020; Da Pozzo et al. 2017). L’azione anti-ageing è stata portata alla luce, attraverso modelli in vitro e in vivo, anche con l’uso di un succo di bergamotto (Da Pozzo et al., 2018) e di una miscela di succhi ottenuti da frutti Citrus (Kim et al., 2016); rafforzando l’idea che i flavonoidi naringenina ed esperetina, in modo analogo, siano responsabili dei benefici cardiovascolari associati agli agrumi.
Conclusioni
A dispetto delle numerose evidenze di efficacia, una serie di limitazioni, principalmente di natura farmacocinetica, impediscono ancora di correlare con assoluta certezza gli effetti clinici osservati con la presenza di esperetina e naringenina nei frutti del genere Citrus. Da una parte è nota la bassa biodisponibilità dei flavonoidi e la limitata capacità di essere assorbiti a livello intestinale; d’altra parte non si può nemmeno escludere la possibilità che una parte del flavonoide venga convertito in metaboliti farmacologicamente attivi. È noto che esperetina, per esempio, è metabolita di naringenina; così come eriodictiolo e apigenina (un altro flavonoide ampiamente distribuito in natura). A queste evidenze si aggiunge il possibile contributo del microbiota intestinale, che da una parte può condizionare la biodisponibilità del flavonoide attraverso l’idrolisi della porzione glucidica, dall’altra parte derivati dell’acido proprionico e acetico, noti acidi grassi a corta catena ben noti per le loro proprietà probiotiche, sono stati recentemente identificati come metaboliti finali dei flavonoidi che, dunque, possono contribuire all’eubiosi intestinale.
* UNIVERSITÀ DI PISA, Dipartimento di Farmacia
UNIVERSITÀ DI PISA, Centro Interdipartimentale NUTRAFOOD
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