* Stefania Cazzavillan
Sono lunghe catene di glucosio con una struttura assai complessa in funzione dei tipi di legami chimici da cui sono caratterizzate e che ne modificano anche l’attività biologica. I β-glucani presenti nei funghi presentano infatti una struttura differente rispetto a quella degli omologhi presenti nei cereali e nei lieviti e possiedono una attività immunologica superiore. Le azioni descritte per questi polisaccaridi sono numerose, dal potenziamento immunitario, all’azione ipocloesterolemizzante, ipoglicemizzante, antiossidante e prebiotica.
Caratteristiche e struttura dei β-glucani
I β-glucani sono polimeri di glucosio uniti da legami β-glicosidici naturalmente presenti in natura in alcuni cereali come l’avena e l’orzo, nei lieviti e nei funghi.
I β-glucani dei cereali sono polimeri di glucosio uniti da legami glicosidici β (1 ®
3), β (1 ®4) e sono lineari, mentre i β-glucani di lieviti e funghi sono caratterizzati da legami glicosidici β (1 ®3), β (1 ®6).
I β glucani di lieviti e funghi sono molto più efficaci e attivi per la presenza dei legami β (1 ®6) che determinano la formazione di ramificazioni a partire dalla catena lineare costituita da legami β (1 ®3) e che rendono la struttura molto più complessa.
I β-glucani sono considerati una classe importante di molecole biologicamente attive contenute nei funghi e nei lieviti e costituiscono quasi la metà della massa cellulare. Sono considerati importanti modulatori del sistema immunitario e benefici per la salute, tanto che vengono chiamati anche Biological Response Modifier (BRM – modificatori di risposta biologica) e, in particolare quelli ottenuti dai funghi medicinali, sono stati utilizzati per migliaia di anni nelle medicine della tradizione.
Alcuni β-glucani naturali sono stati estratti e utilizzati addirittura come farmaci in Oriente. Tra questi il Polisaccaridopeptide (PSP) giapponese e il Krestin (PSK) cinese ottenuti da Trametes versicolor utilizzati per via iniettiva a sostegno di chirurgia, chemioterapia e radioterapia nei malati oncologici, il Lentinan da Lentinus edodes (Shiitake) che veniva iniettato direttamente a livello intrapleurico e intraperitoneale con importanti risultati e lo Schizophyllan ottenuto da Schizophyllum commune, anch’esso usato per via iniettiva.
La struttura terziaria della macromolecola dipende dall’origine, diversa distribuzione e lunghezza delle catene laterali, e dal tipo di estrazione effettuata. Le ramificazioni possono creare strutture terziarie complesse grazie alla formazione di legami idrogeno intercatena (1).
Parametri quali la struttura primaria, la solubilità, il grado di ramificazione, il peso molecolare, la carica e la conformazione assunta in un mezzo acquoso, influenzano l’attività biologica dei β-glucani (2).
I β-glucani possono adottare tre diverse conformazioni in ambiente acquoso: una tripla elica, una singola elica o un “random coil”, ossia una struttura avvolta in modo casuale.
I β-glucani dei funghi hanno strutture con elevata diversità strutturale rispetto ai lieviti e sono immunologicamente superiori; sono caratterizzati da uno scheletro di base β (1 ®3) e da catene laterali unite con legami β (1 ®6). La caratteristica strutturale che li rende così potenti rispetto a quelli dei cereali e dei lieviti è la creazione di una conformazione a tripla elica determinata dai legami idrogeno che si instaurano tra la catena centrale e le ramificazioni
Le azioni descritte per i β-glucani sono numerose, dal potenziamento immunitario, all’azione ipocloesterolemizzante, ipoglicemizzante, antiossidante e prebiotica.
Assorbimento e meccanismi di azione dei β-glucani
Il meccanismo di azione dei β-glucani è correlato al fatto che sono riconosciuti come molecole non-self e quindi il sistema immunitario “reagisce” alla loro presenza.
La loro azione dipende da un legame “recettoriale”. In parole povere, per esercitare il loro effetto legano particolari recettori presenti sulla membrana cellulare di cellule del Sistema immunitario, prevalentemente macrofagi e cellule di presentazione dell’antigene (APC). Tra i diversi recettori, il primo identificato da Ricercatori dell’Università di Louisville è il recettore CR3 del complemento (3). Un altro importante recettore identificato è il Dectin-1, localizzato sulla superficie dei macrofagi, che media l’attivazione della fagocitosi indotta dai β-glucani, risposta coordinaae in parallelo dal Toll-like receptor 2 (TLR-2). La coattivazione di Dectin-1 e TLR-2 potenzia l’effetto fagocitico dei macrofagi (4, 5).
Il legame dei β-glucani con il recettore Dectin-1 sembra attivare anche la risposta antifungina (6-8) e nei confronti dei micobatteri (9).
Sono stati descritti poi anche recettori presenti sulle cellule Natural Killer (NK) e sui granulociti che contribuiscono all’attivazione immunitaria indotta dai β-glucani (10, 11).
La diversa struttura dei β-glucani determina un diverso livello di affinità nei confronti dei recettori. Questo è il motivo per cui i diversi funghi medicinali utilizzati per la salute non sono tutti egualmente potenti. Alcuni funghi hanno β-glucani più potenti di altri o concentrazioni più elevate di β-glucani strutturalmente diversi. Ciò può mediare risposte marcatamente diverse da parte del sistema immunitario.
L’assorbimento dei β-glucani avviene nell’ileo, per pinocitosi, a opera delle cellule M localizzate nel lume intestinale. Tali cellule convogliano i β-glucani al sottostante tessuto linfoide (12) dove interagiscono con i macrofagi e le cellule dendritiche e attivano la risposta immunitaria. Il Dectin-1 sulla superficie di queste cellule effettua due principali funzioni: internalizzazione dei β-glucani e attivazione della cascata di segnale intracellulare collegata a modulazione dell’espressione genica. Il risultato è un’attivazione del sistema immunitario aspecifico che regola di conseguenza la risposta immunitaria specifica.
È stato dimostrato che la conformazione a tripla elica dei β-glucani è importante in quanto esercita maggiori attività di potenziamento biologico quali stimolazione dell’espressione di citochine e attività di potenziamento delle risposte antinfiammatorie e antitumorali (13).
I β-glucani hanno un elevato grado di viscosità che, a livello enterico ostacola l’assorbimento. È stato dimostrato che la vitamina C ne favorisce l’assorbimento riducendo la viscosità enterica dei polisaccaridi. Come questo avvenga è stato evidenziato da una recente ricerca: i polisaccaridi sono suscettibili alla depolimerizzazione indotta dai radicali idrossilici; l’acido ascorbico, a contatto con i beta glucani, produce un’ossidazione simile alla reazione di Fenton che è peggiorata in presenza di ferro (presente normalmente nei funghi).
L’aggiunta di acido ascorbico a una miscela di β-glucani riduce la viscosità in quanto li depolimerizza e li degrada. Una breve esposizione quindi ne favorisce l’assorbimento per una lieve depolimerizzazione, mentre un contatto più lungo ne danneggia la stabilità e porta a una completa degradazione e perdita di funzione. Per questo motivo è sconsigliabile associare la vitamina C nelle capsule contenenti i funghi per integrazione nutrizionale, siano essi β-glucani estratti, funghi interi o biomassa (14).
Azione di potenziamento immunitario, antinfiammatoria e antiossidante
I β-glucani ramificati a elevata complessità strutturale sono associati ad attività più potente di immunomodulazione. Le potenzialità immunomodulanti derivano proprio dal legame con recettori presenti sulla membrana delle cellule del sistema immunitario aspecifico, quali macrofagi, cellule APC e cellule NK.
Nel 1979 Nicholas Di Luzio e i suoi collaboratori hanno pubblicato una serie di lavori scientifici nei quali hanno descritto l’attività antimicrobica e antitumorale di queste molecole attribuendola all’immunopotenziamento effettuato attraverso la loro interazione con particolari cellule del sistema immunitario aspecifico chiamate “cellule di presentazione dell’antigene” (APC – i macrofagi e le cellule dendritiche). Tali cellule hanno sulla loro superficie recettori (es. CR3 del complemento, Dectin 1, Class A scavenger receptors, LPS e altri identificati) che legano i β-glucani e da essi vengono attivate. L’attivazione comporta un potenziamento della capacità di riconoscimento del problema in atto e una velocizzazione nella risposta che avviene attraverso un corretto direzionamento dell’azione del sistema immunitario specifico (15).
I β-glucani sono in grado di modificare la risposta biologica dell’organismo e per questo, come già detto, vengono chiamati Modificatori di Risposta Biologica, intendendo la loro capacità di attivare il sistema immunitario rendendolo “pronto” ad agire in tempi rapidi alle sfide che si presentano. È un potenziamento e una modulazione, un’attivazione dell’intelligenza interpretativa dei segnali che migliora la “performance” del sistema immunitario senza causare pericolose iperreattività. Tale modulazione è possibile in quanto la loro azione non è diretta, ma avviene tramite il legame dei β–glucani con le cellule di presentazione dell’antigene (APC) appartenenti al sistema immunitario aspecifico. L’effetto sui macrofagi è espresso da una loro aumentata funzionalità in termini di fagocitosi e produzione di citochine con conseguente induzione di una risposta immunitaria specifica dipendente dal contesto.
L’azione antinfiammatoria dei β-glucani avviene grazie a più meccanismi. La modulazione immunitaria innanzitutto, ma anche la loro azione sul microbiota e il loro effetto di controllo dello stress ossidativo.
L’effetto di modulazione del microbiota dei β-glucani, che verrà discusso più avanti, ha come risultato una migliore regolazione del glucosio e dell’insulina e un miglioramento della produzione di peptidi intestinali quali il peptide YY, la grelina, il glucagon-like peptide 1 e 2 (16).
L’effetto di controllo dell’infiammazione si estende a tutti i tessuti e coinvolge anche il sistema nervoso centrale dove i β-glucani hanno evidenziato azioni di prevenzione, controllo e miglioramento della neuroinfiammazione, dimostrando un potenziale ruolo anti-neurodegenerativo (17).
Per molti funghi è stato riportato un potenziale antiossidante. I radicali liberi dell’ossigeno e dell’azoto possono portare a danni a molecole, cellule e tessuti dell’organismo, inficiandone la funzione e contribuendo all’invecchiamento e allo sviluppo di malattie croniche e cronico-degenerative.
I β-glucani hanno proprietà protettive dai danni ossidativi nei confronti del DNA riducendo il rischio carcinogenetico (18). Diversi studi hanno evidenziato la loro azione protettiva del sistema cardiovascolare sia con effetto antiateromasico (19) e di protezione cardiaca (20,21). È stato inoltre dimostrato l’effetto antiossidante e photo-antiaging dei polisaccaridi estratti da Ganoderma lucidum (22).
L’effetto antiossidante esercitato dai β-glucani è indiretto e avviene attraverso il potenziamento dell’espressione e della produzione di sistemi antiossidanti da parte dell’organismo stesso.
Effetto prebiotico
i β-glucani a elevato peso molecolare, insolubili e indigeribili sono recentemente stati considerati nuovi prebiotici, lentamente fermentabili dal microbiota.
I β-glucani hanno un dimostrato effetto bifidogenico, ossia sono in grado di potenziare la crescita dei bifidobatteri. I bifidobatteri hanno, sulla parete cellulare, una “docking station” (complesso di glicanasi modulari ancorate a un dominio transmembrana) costituita da una “carbohydrate binding molecule” e un enzima associato in grado di internalizzare i β-glucani e di utilizzarli come fonte di nutrimento. La “docking station” cattura letteralmente i β-glucani, mentre l’enzima li degrada e permette la loro traslocazione intracellulare a opera di una molecola di trasporto. L’utilizzo dei β-glucani da parte dei bifidobatteri è paragonabile a quello dell’inulina (23).
Zhao e Cheung nel 2013 (24) hanno dimostrato il metabolismo dei β-glucani da parte di Bifidobacterium longum subsp. infantis. I β-glucani sono trasportati nella cellula da un ABC transporter (ATP-binding cassette), appartenente a una superfamiglia di trasportatori evolutivamente conservata, e da una proteina del sistema fosfotransferasi. Vengono quindi idrolizzati e inviati al particolare sistema fermentativo caratteristico di questi batteri, chiamato “bifid shunt”, unico e molto efficace (25).
La capacità di fermentare selettivamente i β-glucani è un sistema competitivo di sopravvivenza sviluppato come sistema di adattamento batterico all’ambiente intestinale. Più del 10% del genoma dei bifidobatteri codifica per enzimi e trasportatori che permettono di utilizzare diverse fonti di polisaccaridi (26).
Tra gli altri effetti sul microbiota esercitati dai β-glucani vi è l’aumentata produzione di SCFA (27).
Gli effetti positivi per la salute dimostrati dai β-glucani nei numerosi studi pubblicati, potrebbero essere dovuti anche al loro effetto prebiotico e negli ultimi anni numerose pubblicazioni hanno valutato proprio quest’area di applicazione (28), e stanno iniziando ricerche proprio per ottenere prebotici a basso costo a partire dai funghi (29).
Controllo del metabolismo e della glicemia
Buon parte degli effetti positivi sul metabolismo esercitati dai β-glucani sono attribuibili alla loro azione sul microbiota intestinale (30) e alla loro azione di modulazione immunitaria.
Spesso l’effetto metabolico più diretto dei funghi medicinali è infatti associato a metaboliti secondari, piuttosto che ai β-glucani.
La maggior parte degli studi sui β-glucani focalizza sul metabolismo lipidico, sul controllo dell’iperglicemia, sulle complicanze del diabete di tipo 2 a livello cardiovascolare, renale, osseo e sulla guarigione delle ferite del paziente diabetico (31). Ognuno di questi effetti è attribuibile principalmente al controllo dell’inflammaging, all’azione antiossidante e all’effetto protettivo da essi esercitato su cellule e tessuti. La riduzione dello stato infiammatorio, la ridotta attivazione di NF-kB, l’azione antiossidante e protettiva di cellule e tessuti spiegano anche il miglioramento della resistenza insulinica descritto da numerosi gruppi di ricerca (32).
Una recente pubblicazione su Lancet ha dimostrato che alcuni β-glucani sono in grado di ridurre il deposito di grassi intracellulare e di aumentare la sensibilità insulinica attivando l’autofagia, processo che si dimostra quindi essenziale nella prevenzione e recupero del diabete 2 e della steatosi epatica. Gli effetti ottenuti con i β-glucani sono: riduzione della glicemia e miglioramento del metabolismo lipidico, ma anche protezione delle cellule β-pancreatiche (33).
I β-glucani sono stati usati per ridurre i livelli di colesterolo plasmatico fin dagli anni ’60 del secolo scorso (34).
È stato ipotizzato che, al di là delle azioni antinfiammatorie e di regolazione del microbiota, i β-glucani formino un gel nell’intestino che inibisce il riassorbimento dei sali biliari stimolandone così una neo-sintesi nel fegato. L’aumento della produzione degli acidi biliari attiverebbe così l’utilizzazione del colesterolo riducendone i livelli nel sangue (35).
Alcuni studi hanno dimostrato effetti di modulazione epigenetica dei β-glucani; nel caso di Ganoderma lucidum è stata dimostrata la modulazione dell’espressione di PPAR- β e l’aumento dei livelli di adiponectina, con conseguente miglioramento della steatosi epatica alcolica e non alcolica attraverso la lipolisi e la riduzione dell’infiammazione di basso grado (36,37). I β-glucani di Ganoderma lucidum riducono inoltre la formazione degli AGEs e i crosslink di collagene e aumentano l’attività degli enzimi antiossidanti cardiaci, proteggendo il miocardio dal rischio di fibrosi (38).
Cicatrizzazione delle ferite
I β-glucani favoriscono la produzione di fattori di crescita a livello cutaneo, essenziali per la biosintesi del collagene e per mantenere l’idratazione e l’elasticità della pelle e si sono dimostrati utili nella rigenerazione della pelle in presenza di danno.
La rigenerazione della pelle coinvolge complesso processi biologici, tra cui la riepitelizzazione e la fibroplasia. Durante la riepitelizzazione, le cellule epiteliali che circondano la ferita crescono e migrano dall’epidermide normale per poi differenziarsi dando origine ai diversi strati, lo strato basale, spinoso, granulare e corneo. I fibroblasti del derma sintetizzano la matrice extracellulare, come il collagene e l’elastina.
La migrazione cellulare epiteliale è regolata da una specifica cascata di segnale che coinvolge FAK/Src (Focal adhesion kinase – FAK e Steroid receptor coactivator – c-Src). Alcuni tipi di β-glucani, in particolare quelli ottenuti da Schizophyllum commune, promuovono la migrazione cellulare e l’attivazione dermica attraverso l’induzione di tale cascata, migliorando la guarigione delle ferite, accelerando la riepitelizzazione e la trasformazione del derma, senza alcun effetto di tossicità a carico della pelle. La velocizzazione della cicatrizzazione della ferita effettuata dai β-glucani avviene attraverso la rigenerazione epiteliale in seguito a rimodellamento del derma; in questo senso i β-glucani si comportano come potenziali agenti terapeutici nel danno epiteliale (39).
Tali effetti possono essere ottenuti sia attraverso la somministrazione orale sia con l’applicazione topica.
Modulazione del microambiente tumorale e azione adiuvante nel trattamento anti-oncologico
La lesione tumorale consiste di una popolazione eterogenea di cellule tumorali, ma anche di una componente di cellule residenti e infiltranti, di mediatori di produzione cellulare e di proteine della matrice cellulare. Tutto questo compone il microambiente tumorale (40).
La progressione tumorale è profondamente influenzata dal microambiente tumorale che interferisce anche con l’efficacia della risposta terapeutica e favorisce la chemio-resistenza. Per questo motivo è importante trovare modalità di intervento sul microambiente tumorale che permettano di migliorare l’efficacia della risposta terapeutica, tra cui l’uso di adiuvanti in grado di potenziare la risposta delle APC (41).
Dati recenti suggeriscono che i β-glucani possono interferire con il microambiente tumorale diventando un possibile intervento complementare e integrativo che può essere associato alle terapie anti-oncologiche tra cui anche l’immunoterapia (42).
Studi sul melanoma metastatico e sull’osteosarcoma hanno confermato la capacità dei β-glucani di aumentare l’effetto delle immunoterapie convenzionali (43).
In modelli preclinici, è stato dimostrato che i β-glucani assorbiti a livello intestinale esercitano un effetto di controllo sulla crescita tumorale, alterando il microambiente tumorale e aumentando la sensibilità all’effetto antitumorale dei linfociti T. Tale effetto rende i β-glucani un possibile intervento adiuvante quando combinato al trattamento con linfociti T adottivi (44).
I β-glucani esercitano il loro effetto sul microambiente tumorale sia direttamente, attraverso la modulazione delle cellule APC dopo assorbimento intestinale, sia indirettamente grazie al loro effetto sul microbiota.
Una aberrante composizione del microbiota è stata associata alla tumorigenesi, alla promozione della crescita e proliferazione cellulare, all’indebolimento dell’immunosorveglianza e all’alterazione del metabolismo dei farmaci con conseguente aumento della farmaco-resistenza. L’indebolimento dell’immunosorveglianza e l’infiammazione sistemica indotti da un alterato equlibrio del microbiota contribuiscono al microambiente tumorale e alla progressione di malattia (45).
L’azione prebiotica dei β-glucani recentemente dimostrata dal gruppo di ricerca di Cheung e da numerose pubblicazioni scientifiche (46).
Gli effetti dei β-glucani sul microambiente tumorale aprono un nuovo ramo di ricerca sulle terapie integrative di supporto e sull’uso di adiuvanti in grado di potenziare la risposta immunitaria dell’organismo, di interferire sul microambiente tumorale aumentando l’efficacia delle terapie farmacologiche e rallentando così la progressione di malattia.
Conclusioni
I β-glucani sono costituenti molto importanti dei funghi medicinali. La loro particolare struttura complessa li rende superiori dal punto di vista degli effetti sulla salute, ai β-glucani contenuti in altri cibi, come l’avena e l’orzo.
Si tratta di molecole con importante azione biologica e sono considerati “Biological Response Modifiers” ossia modificatori di risposta biologica.
I β-glucani forniscono al mondo scientifico un’opportunità per studiare nuovi agenti a supporto terapeutico e hanno attratto l’attenzione per i loro indiscussi benefici sul sistema immunitario, per la loro azione antinfiammatoria, antiossidante e per i loro effetti di riequilibrio metabolico.
Rinforzano l’organismo, migliorando la risposta allo stress, l’infiammazione di basso grado e rallentano l’invecchiamento. Per questo possono essere utilizzati a livello preventivo, per ridurre il rischio di sviluppare patologie.
Le loro applicazioni, nell’ambito della salute, sono numerose e vanno dal diabete, alle malattie cardiovascolari, autoimmuni, neurodegenerative e oncologiche.
Sono anche considerati un possibile intervento integrativo a supporto dei trattamenti convenzionali e recentemente sono molto studiati in ambito oncologico per potenziare l’effetto delle terapie e ridurre il rischio di resistenza ai farmaci attraverso la modulazione del microambiente tumorale e del microbiota.
Molto importante la completa assenza di effetti collaterali che li rende sicuri nella loro applicazione.
Le pubblicazioni scientifiche in aumento, oltre a dimostrare l’interesse della comunità scientifica, aprono la strada alla possibilità di trovare un punto di incontro tra la medicina convenzionale e quella naturale creando auspicabili interventi integrativi in un’ottica di miglioramento dei successi terapeutici.
* Biologa, Nutrizionista, Spec. Genetica
Prof. contratto Università di Pavia
Bibliografia
1. Mantovani, M. S., Bellini, M. F., Angeli, J. P. F., Oliveira, R. J., Silva, A. F., & Ribeiro, L. R. (2008). Beta-glucans in promoting health: Prevention against mutation and cancer. Mutation Research, 658(3), 154–161
2. Zekovic, D. B., Kwiatkowski, S., Vrvi ́c, M. M., Jakovljevi ́c, D., & Moran, C. A. (2005). Natural and modified (1–3)-beta-glucans in health promotion and disease alleviation. Critical Reviews in Biotechnology, 25(4), 205–230
3. Xia, Y., Větvička, V., Yan, J., Hanikýřová, M., et al. (1999). The β-glucan-binding lectin site of mouse CR3 (CD11b/CD18) and its function in generating a primed state of the receptor that mediates cytotoxic activation in response to iC3b-opsonized target cells. The Journal of Immunology, 162(4), 2281-2290
4. Brown, G. D., Taylor, P. R., Reid, D. M., Willment, et al (2002). Dectin-1 is a major β-glucan receptor on macrophages. The Journal of experimental medicine, 196(3), 407-412.
5. Yadav, M., & Schorey, J. S. (2006). The β-glucan receptor dectin-1 functions together with TLR2 to mediate macrophage activation by mycobacteria. Blood, 108(9), 3168-3175.
6. Taylor, P. R., Tsoni, S. V., Willment, J. A., et al. (2007). Dectin-1 is required for β-glucan recognition and control of fungal infection. Nature immunology, 8(1), 31-38.
7. Werner, J. L., Metz, A. E., Horn, D., et al. (2009). Requisite role for the dectin-1 β-glucan receptor in pulmonary defense against Aspergillus fumigatus. The Journal of Immunology, 182(8), 4938-4946.
8. Gow, N. A., Netea, M. G., Munro, et al. (2007). Immune recognition of Candida albicans β-glucan by dectin-1. The Journal of infectious diseases, 196(10), 1565-1571.
9. Yadav, M., & Schorey, J. S. (2006). The β-glucan receptor dectin-1 functions together with TLR2 to mediate macrophage activation by mycobacteria. Blood, 108(9), 3168-3175.
10. Taylor, P. R., Brown, G. D., Reid, D. M., et al. (2002). The β-glucan receptor, dectin-1, is predominantly expressed on the surface of cells of the monocyte/macrophage and neutrophil lineages. The Journal of immunology, 169(7), 3876-3882.
11. Duan, X., Ackerly, M., Vivier, E., & Anderson, P. (1994). Evidence for involvement of β-glucan-binding cell surface lectins in human natural killer cell function. Cellular immunology, 157(2), 393-402.
12. Volman, J. J., Ramakers, J. D., & Plat, J. (2008). Dietary modulation of immune function by β-glucans. Physiology & behavior, 94(2), 276-284.
13. Zhang, L., Li, X., Xu, X., & Zeng, F. (2005). Correlation between antitumor activity, molecular weight, and conformation of lentinan. Carbohydrate Research, 340(8), 1515-1521.
14. Faure, A M., et al. Ascorbic acid induced degradation of beta-glucan: Hydroxyl radicals as intermediates studied by spin trapping and electron spin resonance spectroscopy. Carbohydrate Polymers 87.3 (2012): 2160-2168.
15. Di Luzio, N. R., Williams, D. L., McNamee, R. B., et al. Comparative tumor-inhibitory and anti-bacterial activity of soluble and particulate glucan. Int. J. Cancer (1979) 24:773–779
16. Baldassano, S., Accardi, G., & Vasto, S. (2017). Beta-glucans and cancer: The influence of inflammation and gut peptide. European journal of medicinal chemistry, 142, 486-492.
17. Salinaro, A. T., Pennisi, M., Di Paola, R., et al. (2018). Neuroinflammation and neurohormesis in the pathogenesis of Alzheimer’s disease and Alzheimer-linked pathologies: modulation by nutritional mushrooms. Immunity & Ageing, 15(1), 8.
18. Friedman, M. Mushroom polysaccharides: chemistry and antiobesity, antidiabetes, anticancer, and antibiotic properties in cells, rodents, and humans. Foods, 2016, 5.4: 80.
19. Amirullah, NA; Abidin, Nurhayati Z; Abdullah, N. The potential applications of mushrooms against some facets of atherosclerosis: A review. Food Research International, 2018, 105: 517-536.
20. Ciftci, O., Duman, A. S., Turkmen, N. B., & Taslıdere, A. (2018). Beta-glucan prevents toxic effects of 2, 3, 7, 8-TCDD in terms of oxidative and histopathological damage in heart tissue of rats. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 54(3).
21. Xu, F., Li, X., Xiao, X., et al. (2017). Effects of Ganoderma lucidum polysaccharides against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Biomedicine & Pharmacotherapy, 95, 504-512.
22. Zeng, Q., Zhou, F., Lei, L., et al. (2017). Ganoderma lucidum polysaccharides protect fibroblasts against UVB-induced photoaging. Molecular medicine reports, 15(1), 111-116.
23. Zhao J, Cheung PC. Fermentation of β-glucans derived from different sources by bifidobacteria: Evaluation of their bifidogenic effect. Journal of agricultural and food chemistry. 2011 Jun 8;59(11):5986-92
24. Zhao J, Cheung PC. Comparative proteome analysis of Bifidobacterium longum subsp. infantis grown on β-glucans from different sources and a model for their utilization. Journal of agricultural and food chemistry. 2013 May 8;61(18):4360-70
25. Fushinobu S. Unique sugar metabolic pathways of bifidobacteria. Bioscience, biotechnology, and biochemistry. 2010 Dec 23:1010282237-.
26. Schell MA, Karmirantzou M, Snel B, et al. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002 Oct 29;99(22):14422-7.
27. Jayachandran M, Xiao J, Xu B. A critical review on health promoting benefits of edible mushrooms through gut microbiota. International journal of molecular sciences. 2017 Sep;18(9):1934.
28. Singdevsachan SK, Auroshree P, Mishra J, et al. Mushroom polysaccharides as potential prebiotics with their antitumor and immunomodulating properties: A review. Bioactive carbohydrates and dietary fibre. 2016 Jan 1;7(1):1-4.
29. Thatoi H, Singdevsachan SK, Patra JK. Prebiotics and Their Production From Unconventional Raw Materials (Mushrooms). In Therapeutic, Probiotic, and Unconventional Foods 2018 Jan 1 (pp. 79-99). Academic Press.
30. Bhakta, M., & Kumar, P. Mushroom polysaccharides as a potential prebiotics. Int. J. Health Sci. (2013) Res, 3, 77-84.
31. Dubey, S. K., Chaturvedi, V. K., Mishra, D., et al. Role of edible mushroom as a potent therapeutics for the diabetes and obesity. 3 Biotech, (2019) 9(12), 450.
32. Wińska, K., Mączka, W., Gabryelska, K., & Grabarczyk, M. Mushrooms of the Genus Ganoderma Used to Treat Diabetes and Insulin Resistance. Molecules (2019), 24(22), 4075.
33. Yang, S., Yan, J., Yang, L., et al. Polysaccharides from Mushroom Fruiting Bodies Improve Insulin Resistance by Inhibiting Lipid Deposition Via Autophagy Enhancement. (2018). Available at SSRN 3248625.
34. de Groot A, Luyken R and Pikaar NA. Cholesterol-lowering effect of rolled oats. Lancet (1963) 2: 303-304,
35. Jayachandran, M., Chen, J., Chung, S. S. M., & Xu, B. A critical review on the impacts of β-glucans on gut microbiota and human health. The Journal of nutritional biochemistry, (2018) 61, 101-110.
36. Shimojo Y, Kosaka K, Shirasawa T. Effect of Ganoderma lucidum extract on adipocyte differentiation and adiponectin gene expression in the murine pre‐adipocyte cell line, 3T3‐L1. Phytotherapy Research. 2011 Feb;25(2):202-7.
37. Chang S, Wang S, Wu F, et al. Effects of Ganoderma lucidum polysaccharides on the PPAR γ and COX-2 in the rat with non-alcoholic fatty liver disease. Medical Journal of Communications. 2013;1.
38. Meng, G. L., Zhu, H. Y., Yang, S. J., et al. (2011). Attenuating effects of Ganoderma lucidum polysaccharides on myocardial collagen cross-linking relates to advanced glycation end product and antioxidant enzymes in high-fat-diet and streptozotocin-induced diabetic rats. Carbohydr. Polymers 84 (1), 180–185
39. Seo, G., Hyun, C., Choi, S., et al. (2019). The wound healing effect of four types of beta-glucan. Applied Biological Chemistry, 62(1), 1-9.
40. Alderton, G. K. (2016). Metastasis: the tumour microenvironment drives metastasis. Nature Reviews Cancer, 16(4), 199
41. Smyth, M. J., Ngiow, S. F., Ribas, A., & Teng, M. W. (2016). Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nature reviews Clinical oncology, 13(3), 143.
42. Zhang, M., Kim, J. A., & Huang, A. Y. C. (2018). Optimizing tumor microenvironment for cancer immunotherapy: β-glucan-based nanoparticles. Frontiers in immunology, 9, 341.
43. Nthale, P. R., Senders, Z., Choong, K., et al. (2017). Systemic administration of β-glucan of 200 kDa modulates melanoma microenvironment and suppresses metastatic cancer. Oncoimmunology. Oct 30;7(2):e1387347
44. de Graaff, P., Govers, C., Wichers, H. J., & Debets, R. (2018). Consumption of β-glucans to spice up T cell treatment of tumors: A review. Expert opinion on biological therapy, 18(10), 1023-1040.
45. Baffy, G. (2020). Gut Microbiota and Cancer of the Host: Colliding Interests. In Tumor Microenvironment (pp. 93-107). Springer, Cham.
46. Lam, K. L., & Cheung, P. C. K. (2013). Non-digestible long chain beta-glucans as novel prebiotics. Bioactive carbohydrates and dietary fibre, 2(1), 45-64.
Natural 1