Davide Rabitti, Cinzia Boselli, Luisa Gervasio, Francesco Saverio Robustelli della Cuna

Numerosi studi etnobotanici hanno evidenziato come nella terapia della malattia di Parkinson l’utilizzo di alcune piante medicinali possa rappresentare un valido supporto al classico
trattamento con i farmaci di sintesi. Rimedi a base di erbe sono infatti usati come neuroprotettivi nelle medicine tradizionali come quella cinese e l’Ayurveda indiana. I loro effetti e i meccanismi d’azione non sono ancora del tutto noti e meritano un approfondimento, ma il quadro attuale ne dimostra le potenzialità nell’ambito neurologico.

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La Malattia di Parkinson nota anche come Parkinson Disease (PD) è la seconda patologia neurodegenerativa più comune dopo la malattia di Alzheimer e si riferisce alla presentazione clinica di bradicinesia, rigidità, tremore e instabilità posturale. Il principale fattore di rischio noto è l’aumento dell’età, l’età media di esordio è di 60 anni e la durata media della malattia dalla diagnosi al decesso è di circa 15 anni, anche se i pazienti possono vivere per decenni con PD. Oltre all’età avanzata, il sesso maschile è riconosciuto come un importante fattore di rischio nello sviluppo di PD. Si stima che in Italia le persone affette dal PD siano circa 230.000. La prevalenza della malattia è pari all’1-2% della popolazione per i pazienti di età superiore 60 anni e al 3-5% della popolazione per quelli di età superiore agli 85 anni. L’età media di comparsa dei sintomi è di circa 60 anni, tuttavia il 5% dei pazienti può presentare una forma a esordio precoce prima dei 50 anni.

Eziopatogenesi
Il primo riferimento esplicito al PD è costituito dalla monografia “An essay on the Shaking Palsy” pubblicata nel 1817 e prende il nome dal medico inglese James Parkinson, che per primo ne fornì una dettagliata descrizione. La malattia colpisce principalmente il controllo del movimento: sintomi caratteristici sono tremori, rigidità, lentezza e difficoltà nella deambulazione. La causa principale di questa patologia è la morte dei neuroni dopaminergici in una struttura mesencefalica denominata substantia nigra, così chiamata per gli elevati livelli del pigmento melanina presenti in tali neuroni dopaminergici nei soggetti sani. L’eziopatogenesi del PD è assai complessa e, per brevità, nel presente articolo verranno presi in esame gli aspetti più importanti al fine di comprenderne le strategie terapeutiche.
1) Organizzazione funzionale dei gangli della base: morte dei neuroni dopaminergici
Situato in una posizione del circuito funzionale tra la corteccia associativa e la corteccia frontale motoria, il sistema dei gangli della base si vede logicamente attribuire un ruolo di pianificazione e programmazione. I gangli della base sono incaricati dell’esecuzione automatica dei piani motori appresi. Dato che il PD è causato dalla perdita di neuroni dopaminergici nel mesencefalo questo porta a un’errata regolazione dei circuiti dei gangli della base, a discapito dei piani motori.
2) α-Sinucleina
Nel 1997 è stato identificato il primo gene familiare del PD, ereditato in modo autosomico dominante. È stato osservato che tale gene codifica per una proteina presinaptica denominata α-sinucleina, il principale componente dei corpi di Lewy, inclusioni intracellulari critiche nella definizione del PD. Occorre sottolineare che F.H. Lewy li ha descritti per la prima volta nel 1912 e che non sono presenti in tutte le forme di PD.
3) α-Sinucleina -stress ossidativo e alterazioni mitocondriali: interazioni nella patogenesi PD ossidativa
Lo stress ossidativo è considerato un importante elemento della patogenesi del PD, come è evidente dall’accumulo di marker di danno ossidativo e metalli di transizione (es. ioni Fe) rilevati in campioni autoptici ottenuti da cervelli post mortem di pazienti affetti da PD, specialmente nella substantia nigra. In modelli sperimentali di PD è stata osservata la presenza di ROS con alterazioni dei livelli degli enzimi antiossidanti. La disfunzione mitocondriale causata dalla α-sinucleina potrebbe rappresentare una fonte di produzione avanzata di ROS, come osservato in diversi modelli sperimentali murini. La sovraespressione di α-sinucleina è stata dimostrata dall’aumento dei livelli intracellulari di ROS. D’altra parte, il ferro che facilita la produzione di ROS e catalizza il danno perossidativo alle biomolecole si accumula nella substantia nigra dei cervelli di pazienti affetti da PD in quantità eccessive e causa una sovra regolazione nella produzione di α-sinucleina. La compromissione delle funzioni mitocondriali a diversi livelli è un fattore che concorre al meccanismo patogenetico.

Aspetti clinici e diagnostici del morbo di Parkinson
Validata la correlazione distruzione dei neuroni dopaminergici/sinucleina/alterazione dei piani motori, i sintomi del PD si possono differenziare in motori e non motori. I sintomi motori compaiono quando è degenerato il 60-70% dei neuroni dopaminergici; possono manifestarsi anche fenomeni precoci come iposmia e disturbi del sonno anche anni prima della sintomatologia motoria. Sono premonitori dell’instaurarsi di una sindrome parkinsoniana degenerativa, particolarmente di tipo sinucleopatico. I disturbi posturali tendono a svilupparsi esagerando la tendenza generale in semi-flessione nella stazione eretta che risulta marcata e favorisce la comparsa di deformità articolari pseudo reumatiche alla mano o al piede; sono infatti possibili patologie rachidee con cifosi o flessioni laterali in posizione eretta o seduta. I disturbi della deambulazione e della parola diventano più complessi e articolati, in particolare con la comparsa del fenomeno di freezing, noto anche come «blocco cinetico» o «blocco motorio» (4). I disturbi non motori sono molteplici e sono presenti principalmente nelle fasi avanzate della malattia. L’impatto sulla qualità della vita del paziente è superiore rispetto a quello dei disturbi motori parkinsoniani. Tali disturbi che limitano l’autonomia dell’individuo comprendono ipotensione ortostatica, sintomatica nel 20-25% dei casi con disturbi visivi, lipotimie, vertigini e stanchezza che possono esitare in cadute ed eventi traumatici. Occorre sottolineare che i problemi gastroenterici sono molto comuni. La motilità esofagea e gastrica è ridotta con possibile insorgenza di nausea e vomito. I disturbi della deglutizione e l’ipersalivazione potrebbero essere collegati a un rallentamento del movimento della deglutizione. La costipazione si verifica nel 60% dei pazienti dovuta a rallentamento intrinseco del transito gastrointestinale e a riduzione dell’attività fisica e della varietà nella dieta. I disturbi vescico-sfinterici, presenti nel 30-40% sono spesso associati a iperattività del detrusore. Spesso i pazienti soffrono di nicturia, di pollachiuria e, nelle fasi più avanzate, di incontinenza urinaria.

Scale di valutazione globale e test diagnostici
L’United Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), il Parkinson Disease Questionnaire (PDQ39) e il Montreal Cognitive Assessment (MoCA) sono i più utilizzati e validati, in quanto consentono una valutazione cognitivo-comportamentale completa e rapida dei pazienti. La scala UPDRS valuta la gravità dello stato parkinsoniano e il suo impatto sulle attività quotidiane. Il PDQ39 è invece un autoquestionario che permette di misurare la qualità della vita dei pazienti sul piano motorio e psicologico mentre il MoCA permette di valutare l’interessamento cognitivo dei pazienti.
Fattori di rischio
Il genere è un fattore di rischio noto, con un rapporto uomo-donna di circa 3:2. Anche l’etnia è un fattore di rischio per la PD e negli Stati Uniti l’incidenza risulta: ispanici>bianchi non ispanici> asiatici>neri. Tuttavia l’età è il fattore di rischio maggiore per lo sviluppo del PD. La prevalenza e l’incidenza aumentano quasi esponenzialmente con l’età con un picco dopo gli 80 anni. Questo ha importanti implicazioni anche economiche per la salute pubblica. Infatti con l’invecchiamento della popolazione e l’aumento dell’aspettativa di vita, il numero di persone con PD in tutto il mondo potrebbe aumentare di oltre il 50% entro il 2030.

Trattamento farmacologico del Morbo di Parkinson
Il trattamento del PD rimane tutt’oggi un trattamento sintomatico. Sono disponibili differenti classi terapeutiche: agonisti della dopamina (DA), levodopa, agenti anticolinergici e inibitori della monoamino-ossidasi (IMAO)-B. La L-dopa rimane il trattamento di elezione, ma, a causa delle complicanze dopa-indotte, la tendenza è quella di cercare di privilegiare all’inizio della malattia il trattamento con agonisti dopaminergici, agenti che possono causare disturbi digestivi (nausea, vomito), ipotensione ortostatica, allucinazioni. Le terapie anticolinergiche sono utilizzate nelle forme iniziali del PD, ma il rischio di confusione, allucinazioni e disturbi urinari ne limita l’utilizzo. Gli inibitori MAO-B prescritti sia in monoterapia che in associazione sono meno efficaci rispetto agli agenti dopaminergici (12,13). Di contro l’amantadina ha una discreta efficacia antiparkinsoniana. Sono pertanto disponibili diverse opzioni terapeutiche a seconda dell’età, dello stato generale e neurologico dei pazienti. È comunemente accettato che gli agonisti della dopamina sono preferiti nei pazienti di età inferiore ai 60 anni a causa della migliore tollerabilità. Tuttavia, dopo i 70 anni, la scelta ricade sulla levodopa…