*Alessandra Moscato
*Patrizia Restani
*Chiara Di Lorenzo
IL LICOPENE: UN CAROTENOIDE DALLE PROMETTENTI PROPRIETÀ SALUTISTICHE
*Alessandra Moscato
*Patrizia Restani
*Chiara Di Lorenzo
I carotenoidi sono pigmenti vegetali molto abbondanti in natura e nelle piante svolgono la funzione di agenti fotoprotettivi. Dal punto di vista nutrizionale sono precursori della vitamina A, in particolare il beta-carotene, ma hanno anche una spiccata attività antiossidante, su cui si è focalizzata l’attenzione della ricerca più recente. Il licopene, di cui sono ricchi i pomodori, è tra i più studiati per le sue attività biologiche che comprendono la riduzione dei fattori di rischio in diversi tipi di tumore.
Il licopene è un pigmento vegetale appartenente alla famiglia dei carotenoidi; è presente negli alimenti principalmentecome isomero “trans”, che rappresenta la forma termodinamicamente più stabile (Cronin 2000, Boileau, 2002). Sebbene tendenzialmente stabile, l’isomerizzazione della molecola del licopene da trans a cis può essere indotta dalla luce, calore ereazioni chimiche.
Nella dieta occidentale le principali fonti alimentari di licopene sono il pomodoro e i prodotti a base di pomodoro, come sugo e succo di pomodoro, ketchup e pizza. Nel pomodoro il licopene si trova principalmente localizzato nella parte più esterna del mesocarpo, dove in seguito alla maturazione del frutto va a sostituire la clorofilla.
È stato calcolato che nei pomodori rossi e maturi siano presenti 50 mg/kg di licopene, mentre la concentrazione scende a 5 mg/kg nelle varietà gialle. Secondo uno studio (Porrini e Riso, 2005) l’apporto medio giornaliero di licopene nella dieta di alcuni paesi europei è compreso nei seguenti valori: 0,5- 2,6 mg in Spagna, 2,1-8,3 mg in Francia, 2,7-7,5 mg in Olanda e circa 1 mg nel Regno Unito.
La sua concentrazione può variare notevolmente in base alla varietà e allo stadio fisiologico della pianta (Siviero eSilvestri, 1998). È stato infatti dimostrato che frutti di pomodoro prossimi all’invaiatura (l’inizio della maturazione dei frutti, quando inizia il cambiamento del colore), possono avere concentrazioni di licopene anche doppie rispetto allamedesima varietà in fase fenologica diversa (Raffo, 2003). Il genotipo ha una grande influenza sul contenuto di licopenenel pomodoro, tanto che forti delle recenti scoperte sulle sue proprietà salutistiche, molte aziende sementiere sono riuscitea ottenere ibridi ad alto contenuto di questo pigmento. Altre fonti di licopene sono cocomero, pompelmo rosa, albicocca,guava rosa e papaya, in cui il licopene è il principale responsabile del colore rosso. La tabella 1 riporta il contenuto di licopene in alcuni alimenti che ne sono particolarmente ricchi.
FUNZIONI BIOLOGICHE DEL LICOPENE
Attività antiossidante e scavenger dei radicali liberi
Il licopene è noto per la sua attività antiossidante. Le varie forme di licopene hanno diversa capacità antiossidante, con ilseguente ordine decrescente: 5-cis > 9-cis > 7-cis > 13-cis >11-cis > tutto trans. Numerosi studi in vitro hanno dimostratoche il licopene riduce il danno al DNA, abbassa la suscettibilità allo stress ossidativo dei linfociti e diminuisce l’ossidazione delle LDL e la perossidazione lipidica. Studi in vivo dimostrano come l’assunzione di pomodori e derivaticontribuisca a ritardare il processo di ossidazione delle LDL (Rao, 2006). Tuttavia la supplementazione di licopene soloraramente contribuisce a diminuire la perossidazione lipidica. A sostegno di ciò sono stati esaminati dati che analizzanol’attività antiossidante del licopene in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo. È stato valutato il potenziale antiossidante della supplementazione con licopene (6.5, 15, 30 mg al giorno per 8 settimane) a seguito di un periodo didue settimane di wash-out in uomini e donne in salute con età superiore o uguale a 40 anni. Nessuna delle dosi di licopeneutilizzate ha avuto un effetto significativo sul tasso di ossidazione delle LDL e sui marcatori di perossidazione (malondialdeide [MDA] e 4 idrossinonenale [HNE], e isoprostani F2 urinaria). Tuttavia la dose di 30 mg/giorno ha diminuito il danno al DNA nei linfociti e le concentrazioni urinarie di 8-OhdG (deossiguanosina, uno dei sottoprodotti dell’ossidazione del DNA) rispetto al basale (Devaraj, 2008). In un altro studio i volontari seguivano due settimane di wash out e una supplementazione con 12 mg al giorno di licopene per 56 giorni. I soggetti allo studio erano donne in postmenopausa sane e non fumatrici e il licopene ha determinato riduzione del danno al DNA nei linfociti, (Zhao, 2006). Sono comunque necessari studi più approfonditi per chiarire ulteriormente questa potenziale attività salutistica del licopene.
Ruolo del licopene nella riduzione dei fattori di rischio per il cancro
L’interesse per le possibili proprietà protettive dei carotenoidi nei confronti dei tumori, e più recentemente del licopene, non si basa solo su studi scientifici ad hoc, ma anche su un patrimonio di dati epidemiologici provenienti da tutto il mondo. La forza delle prove è così grande che la National Academy of Sciences of the United States of America e il National Cancer Istitute hanno raccomandato l’assunzione di agrumi, verdure e frutta ricchi di vitamina A e C per ridurreil rischio di cancro. Raccomandazioni simili sono state pronunciate anche dall’OMS (1990).
Una crescente evidenza clinica sostiene il ruolo del licopene come micronutriente con importanti effetti benefici per lasalute in quanto sembra fornire protezione contro una vasta gamma di tumori epiteliali (Miller 1996). Nel settore della ricerca alimentare e dei fitonutrienti il licopene ha guadagnato attenzione negli ultimi anni grazie a ulteriori prove checonfermano la possibilità che tale carotenoide possa fornire protezione nei confronti delle patologie degenerative legate alla formazione di radicali liberi, tra cui il cancro (Kun, 2006). Levy et al. (1995) hanno dimostrato che il licopene è più potente nell’inibire la proliferazione delle cellule tumorali rispetto ad α e β-carotene.
Si stima che il 30-40% dei tumori sia legato a fattori dietetici e la loro insorgenza potrebbe essere modulata attraverso lamodificazione della dieta, un adeguato controllo del peso corporeo e lo svolgimento di attività fisica. La chemio-prevenzione si prefigge l’obiettivo di interrompere o ridurre il processo di cancerogenesi attraverso la somministrazionedi agenti che possono essere di origine naturale (nutrienti o molecole presenti nella dieta) o sintetici (farmaci). Le molecole coinvolte nella chemioprevenzione vengono classificate in: a) bloccanti, ossia che bloccano la fase di iniziazione del cancro; e 2) in agenti soppressori che fermano o ritardano la progressione delle cellule pre-neoplastiche in cellule neoplastiche. La chemio-prevenzione non deve causare significativi effetti secondari e deve essere efficace contro più bersagli molecolari con meccanismo d’azione ben definito. Studi epidemiologici hanno suggerito che l’inclusione di frutta, verdura e cereali integrali nella dieta possa prevenire o addirittura invertire i cambiamenti cellulari associati allo sviluppo tumorale (Mortensen e Skibsted 1997).
Diversi studi in vitro con linee cellulari derivate da differenti tessuti tumorali umani hanno indicato come il licopene possa promuovere l’apoptosi in queste cellule, rappresentando quindi un potenziale agente chemiopreventivo. Il licopene induceil citocromo P450, gli enzimi epatici di fase I e di fase II e la chinone reduttasi. Tali enzimi sono importanti per ilmetabolismo e l’eliminazione di sostanze estranee e cancerogene (Brenholt, 2000).
Prostatite, iperplasia prostatica benigna e cancro alla prostata
Il ruolo della dieta e degli integratori alimentari nello sviluppo e nella progressione del cancro alla prostata, una comune causa di morte nei Paesi sviluppati, è un argomento frequentemente discusso. La comunità scientifica è sempre più consapevole del fatto che vi sia una positiva associazione tra alimenti ricchi di licopene ed effetti sulla salute. Dal momento che il licopene sembra raggiungere in quantità apprezzabile la prostata, si è ipotizzato che svolga in questo distretto un effetto protettivo.
L’antigene prostatico specifico PSA viene considerato come un marker di patologia prostatica e il valore di 4 ng/mL èusato come cut off, oltre cui vanno fatti accertamenti per la possibile presenza di carcinoma prostatico. Un aumento dei livelli di PSA, infatti, non è necessariamente associato a rischio di tumore alla prostata ma può essere ricollegato anche a iperplasia prostatica benigna e prostatiti.
È stato dimostrato con studi in vivo, che nella prostatite cronica di origine batterica, il licopene può agire in sinergia con laciprofloxacina, potente antibiotico, nel ridurre la crescita batterica e nel migliorare il quadro infiammatorio (Han, 2008).L’azione sinergica del licopene con altri principi attivi nel migliorare il quadro clinico della prostatite è stata evidenziata molto recentemente anche nell’uomo. In pazienti con prostatite cronica e dolore pelvico cronico, il licopene, associato aSerenoa repens e a selenio, ha migliorato la sintomatologia prostatica, il flusso urinario e ridotto i livelli di PSA.
Nella prevenzione dell’iperplasia prostatica benigna sintomatica (IPB) l’analisi dei dati del gruppo placebo del Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), formato da 4.470 soggetti, ha suggerito che elevate dosi giornaliere di licopeneriducono il rischio di sviluppo di questa affezione. Quando saggiato in vivo nei pazienti con IPB, sotto forma di salsa o come concentrato di pomodoro, il licopene ha contribuito a incrementare l’apoptosi delle cellule prostatiche e a ridurre i livelli plasmatici del PSA, il cui gene di codifica è un target degli androgeni. L’effetto in vivo sul PSA è stato confermatoda uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo, che ha inoltre dimostrato che nei pazienti con IPB lasupplementazione di licopene per 6 mesi, senza l’ausilio di trattamento farmacologico, ha influenzato positivamentealcuni indicatori di progressione della malattia come i sintomi urinari e il volume prostatico (Schwarz, 2008).
Diversi studi dimostrano che negli uomini con concentrazione elevate di licopene nel sangue si riscontra un minor rischio di carcinoma alla prostata (Clinton 1999). In uno studio condotto a Harvard è stata esaminata la relazione tra assunzione di diversi carotenoidi presenti in frutta e verdura e la riduzione del rischio di tumore alla prostata (Giovanucci, 1995). Sono stati esaminati tramite uno studio di coorte 47.894 soggetti di sesso maschile in cui il consumo di pomodori freschi, salsa di pomodoro e pizza rappresentavano le principali fonti di licopene nella dieta. Tali assunzioni eranosignificativamente correlate a minore incidenza di questo tipo di tumore.
Tuttavia, una revisione molto recente degli studi clinici sull’impiego del licopene nella prevenzione e nel trattamentodell’IPB e del CaP, ha concluso che la loro esiguità e la variabilità della loro qualità non consentono di trarre conclusionidefinitive sull’effettivo ruolo di questo antiossidante naturale.
Prevenzione e modulazione del tumore del cavo orale
Il tumore a livello del cavo orale è frequente e si colloca al 12° posto nell’incidenza di tutti i tumori (Khalili, 2008). I datidell’Oral Cancer Foundation mostrano che ci sono 350.000 – 400.000 nuovi casi di cancro orale ogni anno al mondo.Anche se vi sono stati progressi nella diagnosi e nella terapia, il tasso di mortalità per cancro orale rimane alto. Infatti la mortalità riguarda il 50% nei soggetti ai quali è stata diagnosticata la patologia e la prospettiva di vita non èsignificativamente migliorata rispetto a 30 anni fa. L’eziologia del cancro orale è multifattoriale, coinvolgendo fattorigenetici e ambientali, infezione da virus, effetti sociali e comportamentali. Tra questi fattori, ha attirato sempre più interesse il ruolo della dieta e della nutrizione nella riduzione dei fattori di rischio per le neoplasie orali. In molti studisullo sviluppo del cancro orale, si è osservata una presenza importante di radicali liberi come ROS e specie reattivedell’azoto (RNS) (Beevi, 2004). L’aumento dei livelli di radicali liberi come malondialdeldeide (MDA), nitrossido (NO), perossidazione lipidica e la concentrazione di molecole antiossidanti, tra cui glutatione (GSH), acido ascorbico (AA) e glienzimi glutatione perossidasi (GPx), glutatione reduttasi, superossido catalasi (SOD), sono stati monitorati nel siero, saliva, e leucociti di pazienti affetti da cancro orale (Gokul, 2010). L’aumento di ROS e RNS registrato potrebbe essereresponsabile dell’esaurimento delle fonti antiossidanti, spostando l’equilibrio verso il danno ossidativo al DNA, proteinee lipidi e la promozione di cancro orale (Manoharan, 2005). Gli antiossidanti dovrebbero quindi essere partefondamentale della prevenzione e dell’approccio terapeutico delle neoplasie orali.
Diversi studi epidemiologici hanno preso in esame l’associazione tra consumo di pomodoro e licopene e rischio di cancro orale. In uno studio caso-controllo su 404 persone, l’assunzione di pomodoro è risultata inversamente associata al rischio di cancro orale (Zheng, 1993). Un risultato simile è stato osservato in un altro studio caso-controllo, condotto in Italia nord-orientale. Tale studio ha mostrato una riduzione del rischio di tumori della cavità orale e della faringe nei soggettiche hanno dichiarato di alimentarsi giornalmente con pomodori freschi (Franceschi, 1991). Uno studio condotto in Uruguay ha anche dimostrato che l’assunzione di pomodoro e cibi ricchi di licopene è associata con una riduzione del rischio di cancro del tratto digestivo superiore, compresa la cavità orale (De Stefani, 2000).
Anche numerosi esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che il licopene potrebbe svolgere un ruolo nellaprevenzione del cancro orale. Tuttavia, fino a oggi, nessuno studio clinico specifico ha valutato l’effetto dei derivati del pomodoro o integratori di licopene nel trattamento del cancro orale.
Effetto protettivo nei confronti della pancreatite acuta e del tumore pancreatico
Il cancro al pancreas è uno dei tumori più letali, in quanto progredisce in modo molto rapido rendendo difficile l’esecuzione di studi clinici. Uno studio effettuato in Canada ha confrontato 462 persone affette da tumore al pancreas e4.721 persone in salute che sono state suddivise in base a età, sesso, BMI, fumo e apporto calorico. I dati hannodimostrato che uomini che consumavano più licopene presentavano una riduzione del 31% di rischio di tumorepancreatico. Le persone che non hanno mai fumato ma che hanno assunto elevati livelli di carotenoidi, in generale, e di β-carotene, in particolare, hanno mostrato una riduzione del rischio di tumore al pancreas rispettivamente del 43% e del 42% (Nkondjock, 2005).
Un’elevata assunzione di licopene ha evidenziato effetti protettivi nei confronti della pancreatite acuta proteggendo i tessuti pancreatici dal danno ossidativo indotto da ceruleina e questo effetto può inibire l’infiltrazione di neutrofili, laperossidazione lipidica, l’attivazione di NF-kB e l’espressione di citochine infiammatorie attraverso la riduzione dei livelli intracellulari di ROS nelle cellule acinose pancreatiche (Kang, 2011).
Licopene, fumo di sigaretta e tumore polmonare
Le diete che forniscono 400-600 g di frutta e verdura al giorno sono associate a un ridotto rischio di cancro al polmone ealtri tumori del tratto respiratorio. Il fumo di sigaretta rappresenta il più importante fattore di rischio per l’induzione delcancro polmonare (American Cancer Society, 2012). Tra le attività nocive del fumo di sigaretta è da sottolineare la suacapacità di dare origine a numerosi composti ossidanti che possono impoverire le riserve antiossidanti dell’organismo. Lo stress ossidativo e l’ozono rendono il polmone umano particolarmente vulnerabile al danno ossidativo, già indotto dal fumo (Pryor, 1994). Diversi antiossidanti sono presenti nei fluidi di rivestimento epiteliale polmonare e nelle cellulepolmonari per proteggere tale apparato da questo meccanismo d’azione. Due importanti vitamine sono state studiate in questo contesto: la vitamina E, considerata la prima linea di difesa contro l’ossidazione di membrana, e la vitamina C,nota per essere positivamente correlata alla funzione polmonare, grazie al suo ruolo nella riduzione della formazione dei radicali liberi.
Anche se il fumo è la causa di oltre il 90% di tutti i tumori polmonari, si è evidenziato che una maggiore assunzione di frutta e verdura può portare una riduzione del rischio di cancro al polmone, sia nei fumatori sia nei non fumatori. Per poter indirizzare il consumatore, un database di nutrienti del National Cancer Institute ha messo a disposizione dati sulcontenuto di carotenoidi negli alimenti comuni (Jhungawaja, 1993). Prima dello sviluppo di questa nuova banca dati, lamaggior parte degli studi epidemiologici era basato sulle stime dell’assunzione totale di vitamina A o di β-carotene, considerati i marker per la stima di assunzione di frutta e verdura. Ciò ha portato alla supposizione erronea che il β-carotene fosse responsabile di tutti gli effetti preventivi del cancro. Questa prova aveva portato all’avvio di alcuni studirandomizzati su larga scala di chemio-prevenzione per verificare l’ipotesi che una supplementazione di β-carotene avesse un effetto protettivo nei confronti del cancro al polmone, ma i risultati sono stati deludenti. Infatti, tale supplementazione sembra aumentare il rischio di cancro polmonare in popolazioni ad alto rischio (Omenn,1996). Sono stati effettuati studianche con il licopene, ma i risultati sono controversi, soprattutto in seguito a somministrazione di tale carotenoide in associazione al fumo di sigaretta.
Ruolo nella prevenzione dell’insorgenza di cancro al seno
Escludendo i tumori della cute, il cancro alla mammella è la più frequente neoplasia maligna diagnosticata nel sessofemminile. Esistono osservazioni che indicano come lo stress ossidativo e la perossidazione lipidica siano legati alla patogenesi del cancro mammario (Kang 2002).
I principali dati relativi all’effetto del licopene sul rischio di tumore al seno riguardano uno studio prospettico che hacoinvolto 38.447 donne con età maggiore di 45 anni, prive di patologie cardiache e di qualsiasi forma tumorale (Sesso, 2005). I parametri plasmatici di tali soggetti sono stati valutati ogni sei mesi per il primo anno di studio e poi annualmente. Nonostante l’elevata assunzione di alimenti ricchi di licopene, in questo studio non si è osservata unasignificativa associazione tra i livelli plasmatici di licopene e la riduzione del rischio di tumore al seno. Malgrado lamancanza di tale associazione, diversi studi suggeriscono che il licopene possa inibire la proliferazione delle cellule mammarie tumorali umane e sopprimere l’attività del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), legata a un aumento del rischio di tumore al seno nelle donne in premenopausa. Infatti, studi in vitro su cellule del tumore mammario dimostranoche il licopene può essere in grado di modulare l’espressione di diversi geni rilevanti per il controllo del ciclo cellulare, per la riparazione del DNA e l’apoptosi in MCF-7, MDA-MB-231 e MCF10A, ovvero le principali linee cellulari tumorali usate nella ricerca scientifica (Chalabi, 2006). Anche bassi livelli di licopene sono stati in grado di ridurre lafrequenza dei micronuclei in queste tre linee cellulari (King, 2006).
Nonostante i dati promettenti, gli studi effettuati finora non hanno fornito risultati consistenti (Hu e Wang, 2012).
Polipi e cancro colon-rettale
I polipi adenomatosi sono i principali precursori del cancro colon-rettale. Entrambi sono fortemente influenzati dalla dieta. Studi osservazionali di tutto il mondo hanno evidenziato che il rischio di tumore del colon-retto è più basso nellepopolazioni che hanno un elevato apporto di frutta e verdura rispetto a popolazioni con un basso apporto, e che il rischio della patologia può essere alterato da cambiamenti nella dieta. Tuttavia, le ragioni di questi risultati non sono ancoradefinitivi. Alcuni studiosi sostengono che l’assunzione di una dieta ricca di fibre protegga dall’insorgenza del cancrocolon-rettale, in quanto le fibre contribuiscono a una riduzione del rischio di sviluppare adenomi colon-rettali. Ma risultatirecenti non supportano totalmente tale affermazione. In un ampio studio di coorte che ha coinvolto donne per un periododi 16 anni non è stata trovata alcuna azione protettiva delle fibre sulla formazione di polipi o sullo sviluppo del cancrocolon-rettale (Schatzkin, 2000). I risultati contrastanti potrebbero essere giustificati dal fatto che i benefici di una dieta ricca di fibre possono dipendere sia dal tipo di fibra alimentare sia da altre molecole attive contenute in frutta e verdura, che sono le principali fonti di fibre (Goodlad, 2001). Tra i composti che sembrano proteggere contro lo sviluppo di taletumore vi sono i carotenoidi che in vivo inattivano specie reattive dell’ossigeno e forniscono protezione dal danno ossidativo (Rao, 1999). Nella maggior parte degli studi riguardanti la relazione tra carotenoidi e cancro colon-rettale èstata misurata l’assunzione di β-carotene. Anche se in alcuni studi un elevato consumo di β-carotene è stato associato a un ridotto rischio di tale tumore, in altri non si è trovata alcuna relazione. A differenza del β-carotene, il licopene ha ricevuto scarsa attenzione negli studi sulle neoplasie colon-rettali, sebbene studi sperimentali indichino che possa contribuire allariduzione del rischio.
Uno dei principali limiti degli studi pubblicati è l’assenza di indicazioni chiare sulla dose. Infatti, gli studi effettuati in America e in Belgio non mostrano alcuna associazione globale tra assunzione di pomodoro e riduzione del rischio di cancro colon-rettale, ma non è specificata la quantità di pomodoro assunto. Gli studi condotti in Cina e in Italiaevidenziano una riduzione del 60% di rischio del tumore colon-rettale e, anche se non esplicitato, è noto che in questi paesi vi è un’elevata assunzione di pomodoro e derivati.
Prosegue sul prossimo fascicolo
*UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MILANO – Facoltà di Scienze del Farmaco
La bibliografia dell’articolo è disponibile sul sito www.natural1.it.
Natural 1