* Domenico Careddu
Il ruolo della fitoterapia nelle infezioni delle vie urinarie (IVU) in età pediatrica
Abstract
Le infezioni delle vie urinarie (IVU), rappresentano una delle principali cause di infezioni in età pediatrica (sono la seconda causa dopo le infezioni respiratorie). Sono più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi e possono manifestarsi gà nei primi mesi di vita. Sono descritte possibili frequenti recidive, soprattutto qualora vi sia un’associazione con malformazioni delle vie urinarie, quali il reflusso vescico-ureterale (RVU). Il trattamento preventivo, maggiormente messo in atto, è rappresentato dalla profilassi antibiotica, protratta per lunghi periodi. Sono però sempre più numerosi gli studi che valutano l’esistenza e la validità di approcci preventivi differenti, considerata l’efficacia non ottimale della profilassi antibiotica, il suo impatto sulla qualità di vita dei soggetti con IVU, i possibili effetti avversi e soprattutto, il preoccupante ed esponenziale aumento del fenomeno dell’antibiotico resistenza. In questo articolo, viene esaminato il possibile ruolo delle piante medicinali, nei soggetti con IVU in età pediatrica.
Parole chiave: infezioni delle vie urinarie (IVU), bambini, fitoterapia, cranberry.
Le infezioni delle vie urinarie (IVU), sono una patologia molto frequente in età pediatrica, con una incidenza intorno al 5%. Si stima cha a 6 anni di età il 2% dei maschi e il 6% delle femmine abbia sofferto di almeno un episodio di IVU. Esse coinvolgono maggiormente il sesso femminile rispetto a quello maschile (rapporto di circa 3:1) e hanno una incidenza più elevata nel primo anno di vita, per ridursi gradualmente negli anni successivi, sia in riferimento alle forme febbrili (con interessamento del rene) che a quelle non febbrili (con interessamento delle basse vie urinarie).
In condizioni fisiologiche, il rene e le vie urinarie sono sterili.
Escherichia coli, batterio Gram-, è l’agente eziologico principale delle IVU non ospedaliere, grazie alla presenza di fimbrie che ne permettono l’adesione alle cellule dell’uroepitelio e quindi la possibile risalita fino al rene. Altri germi, non dotati di fimbrie (es. P. mirabilis, Klebsiella spp) possono causare infezioni, quando vi siano situazioni anatomiche (per lo più RVU) o condizioni cliniche (es. vescica neurogena) favorenti. Una percentuale di IVU febbrili (15%) può dare origine a una cicatrice riparativa (scar) a carico del rene, di scarso significato se singola, ma in grado di causare importanti complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica), se multipla. Le attuali tecniche di diagnostica d’immagine, utilizzate già in epoca prenatale, hanno evidenziato come vi siano casi nei quali, il rene o entrambi i reni, si presentino ipodisplasici già prima della nascita: in queste condizioni, una eventuale IVU, andando ad agire su un parenchima già danneggiato (verosimilmente a causa di un danno geneticamente determinato), può comportare gravi conseguenze cliniche [1- 10].
La diagnosi di IVU si basa sul riscontro di una urinocoltura positiva (conta batterica > 100.000 UFC/mL di un unico germe), associata o meno a sintomi specifici (stranguria, disuria, pollachiuria) o aspecifici (febbre). Nella pratica clinica, risulta molto utile ed è diffusamente utilizzato, l’esame delle urine con stick rapido, da effettuarsi il prima possibile, previa raccolta corretta del campione (mitto intermedio); questa indagine, di facile esecuzione, consente, in caso di positività per alcuni parametri (leucociti, nitriti) [Tab 1] , di poter sospettare la presenza di una IVU e conseguentemente di iniziare la somministrazione di un trattamento antibiotico. L’esame colurale, necessario sia per la conferma diagnostica sia per l’isolamento del germe responsabile e la valutazione della sua sensibilità al trattamento instaurato in prima battuta, deve comunque essere sempre effettuato [1,4,11,12,13]. La modalità di raccolta del campione di urine è molto importante, per evitare di incorrere in false positività. In quest’ottica, la raccolta delle urine con sacchetto perineale, sebbene ancora molto utilizzata, almeno nel nostro Paese, non rappresenta il gold standard e sarebbe da considerare attendibile solo in caso di risposta negativa [10,13].
Qualora ci si trovi di fronte a un soggetto con un danno renale già noto o un reflusso vescico-ureterale, che è presente nello 0.5-2% della popolazione pediatrica, il trattamento dovrà essere il più possibile tempestivo. In caso di IVU recidivanti, vi è un ampio consenso sull’indicazione di effettuare un esame ecografico del rene e delle vie urinarie, al fine di escludere la presenza di malformazioni/litiasi. Il trattamento delle IVU acute, prevede il ricorso a un trattamento antibiotico di breve durata (3-4 giorni) nelle forme basse (cistiti) e più prolungato nelle forme alte e/o complicate [1,2,4,14].
Le IVU ricorrenti (sia precoci che tardive), che coinvolgono circa il 20% dei soggetti in età pediatrica affetti da IVU, con maggiore prevalenza nelle bambine (forme tardive), sono in genere trattate con la profilassi antibiotica a posologia ridotta. Alcune specifiche situazioni anatomiche (prepuzio non retrattile nel maschio) o funzionali (disfunzione vescicale, stipsi, postura minzionale non corretta e/o minzioni poco frequenti, scarsa assunzione di liquidi), nelle quali le IVU sono maggiormente frequenti, rispondono generalmente molto bene a un trattamento mirato, spesso su base rieducativa/funzionale [1,2,4,15,16].
Numerose Linee Guida, concordano nel ridurre e razionalizzare il ricorso a indagini diagnostiche radiologiche invasive quali per esempio, la cistouretrografia e manifestano criticità in relazione all’impiego routinario della profilassi antibiotica [1,2,4,8,10,16].
Queste raccomandazioni, unitamente al preoccupante aumento del fenomeno dell’antibioticoresistenza [17], alla scarsa compliance verso terapie prolungate, all’insorgenza di effetti collaterali e a un’efficacia limitata [18,19,20], hanno dato un grande impulso alla ricerca, con lo scopo di riuscire a individuare possibili alternative terapeutiche.
Sebbene alcuni studi sull’utilizzo dei probiotici abbiano dato risultati promettenti [21,22] e vi siano alcune evidenze circa una possibile efficacia di trattamenti con immunostimolanti/immunomodulanti [23], nel prosieguo di questo articolo, valuteremo le potenzialità e le evidenze, legate all’impiego della fitoterapia, nel trattamento e nella prevenzione delle IVU.
L’utilizzo di prodotti a base di piante medicinali è molto diffuso tra le famiglie, per trattare differenti e molteplici patologie pediatriche, tra le quali, le IVU [24,25,26]. Con grande frequenza, questo impiego avviene con criteri “fai da te”, senza consultare il medico o il farmacista e senza le necessarie competenze relative alle eventuali interazioni, controindicazioni, limiti di impiego, con ricadute negative sulla sicurezza d’uso e sull’efficacia. A ciò si aggiunge la grande eterogeneità di preparazioni, dai succhi, agli estratti di varia tipologia, con conseguente difficoltà di standardizzazione. Un altro aspetto che deve essere evidenziato è il fatto che, nel nostro Paese, la quasi totalità dei prodotti contenenti “botanicals”, sono commercializzati come integratori alimentari e quindi acquistabili liberamente in farmacia, in erboristeria, ma anche nella grande distribuzione e on line. Da ciò deriva la diffusa, quanto errata convinzione, che si tratti di prodotti naturali privi di effetti avversi e per l’assunzione dei quali non siano necessari particolari accorgimenti e/o precauzioni [27].
Il Cranberry (Vaccinium macrocarpon) [BOX1], conosciuto anche mirtillo rosso americano, è originario del Nord America e appartiene alla famiglia delle Ericaceae [28]. La pianta deve il suo nome ai coloni olandesi ai quali, la fisionomia degli arbusti nel periodo di comparsa delle bacche (berries), ricordava il collo delle gru (crane). La parte dotata di efficacia terapeutica (droga vegetale) è il frutto maturo, dal sapore aspro e acidulo. Già noto ai nativi americani, ancora oggi il Cranberry è largamente utilizzato come prodotto di automedicazione, soprattutto nel trattamento delle cistiti recidivanti e dell’osteoporosi, sia per l’elevato contenuto di calcio che per l’azione antiossidante. Può essere utilizzato anche come succo, sebbene, in tale formulazione, sia necessario assumerne quantitativi elevati (400-500 mL/die), con ovvie ripercussioni sulla compliance, nonché sui possibili, seppur rari, effetti avversi a livello gastrico. Inizialmente si riteneva che l’azione di prevenzione delle IVU, fosse legata alla capacità di acidificare le urine [29]. Oggi invece sappiamo che il Cranberry è in grado di inibire l’adesione dei batteri, in particolar modo di quelli fimbriati quali E. coli, alle cellule della mucosa delle vie urinarie, grazie alla presenza delle Proantocianidine di tipo A (PAC-A). Si tratta disostanze polifenoliche appartenenti al gruppo dei tannini e costituite da unità di catechina o epicatechina. Alcune evidenze suggeriscono inoltre che il Cranberry sia in grado di inibire la formazione del biofilm batterico [30]. Con riferimento alle PAC-A, esistono differenze quantitative legate alla tipologia botanica (il Cranberry americano ne contiene di più rispetto al mirtillo rosso europeo), alle formulazioni, alle metodiche estrattive e a quelle di quantificazione (DMAC, HPLC, metodo della Farmacopea europea, etc.) [31,32]. Tutto questo rende difficoltoso individuare il reale quantitativo di PAC-A presenti in una determinata formulazione. Sulla base di queste considerazioni e degli studi effettuati, si ritiene che per avere un effetto antiadesivo, il quantitativo di PAC-A assunto giornalmente nell’adulto debba rientrare in un range di 9,1-18 mg/die [33,34], mentre, qualora si faccia riferimento al quantitativo di proantocianidine totali, il range è di 36-72 mg/die [35,36]. L’azione sinergica dei numerosi componenti del fitocomplesso, è responsabile dell’azione antisettica urinaria, di quella antibatterica verso numerosi germi, nonché di quella antiossidante e radical scavenger [BOX 1].
Per l’azione antisettica urinaria, sono stati individuati e descritti i seguenti meccanismi:
a) Inibizione del legame dei germi uropatogeni con la superficie di membrana delle cellule dell’uroepitelio. Nello specifico le PAC-A, interagendo direttamente con le fimbrie di tipo P presenti sui ceppi uro-patogeni di E. coli, sarebbero in grado di impedire l’aggancio tra le fimbrie stesse e la glicoproteina recettoriale sull’epitelio uro-vescicale, limitando la capacità di proliferazione e colonizzazione del batterio [37]. Oltre alle strutture di tipo P, sulle ciglia e i flagelli del batterio, è presente un secondo tipo di adesina, il pilo di tipo 1 (una struttura proteica mannosio-sensibile), che consente il contatto di E. coli con la mucosa intestinale.
b) Selezione, a livello intestinale, di batteri uropatogeni meno adesivi.
c) Azione anti-mucosite delle PAC-A, legata al notevole potenziale antiossidante, all’azione antiialuronidasica, limitante il diffondersi dei patogeni ed alla capacità di liberare il Vascular Endothelial Growth Factor [38].
d) Particolare conformazione spaziale delle PAC- A che consente, grazie alla presenza di due legami covalenti che uniscono i vari monomeri, un adattamento ottimale alle fimbrie di tipo P, che vengono occupate.
e) Creazione di un ambiente sfavorevole per la proliferazione batterica (per l’elevato contenuto in vitamina C e per la capacità di metabolizzare l’acido benzoico in acido ippurico).
Il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU nell’adulto (soprattutto nella donna adulta), è stato evidenziato in numerosi lavori scientifici e confermato dalle revisioni sistematiche Cochrane, che hanno però stigmatizzato la mancanza di standardizzazione, la quale impedisce una corretta analisi dei risultati [29,35,39]. Con riferimento all’età pediatrica , sono stati pubblicati numerosi studi clinici che hanno indagato il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU, sia nei soggetti sani [40,41,42] che con alterazioni anatomiche (RVU) e/o funzionali (vescica neurogena) [43,44,45], nonché alcune revisioni e/o metanalisi [46,47,48,49,50,51].
Di seguito saranno presi in esame alcuni di questi studi, escludendo quelli che hanno coinvolto bambini con vescica neurogena, i cui risultati, anche per la peculiarità della situazione clinica, sono contrastanti [43,52].
Ferrara et al. hanno arruolato 84 bambine, di età compresa tra 3 e 14 anni e affette da infezioni delle vie urinarie causate da E. coli (almeno 1 episodio nell’anno precedente l’arruolamento e nessuna profilassi antibiotica), in un trial randomizzato e controllato. Lo studio prevedeva 3 “bracci”, trattati per un periodo di 6 mesi, rispettivamente con succo di Cranberry (50 mL/die), Lactobacillus GG (100 mL/5gg al mese) e nessun trattamento (controllo). Nella coorte di bambine (n=28) che assumevano il succo, si sono verificati 5 episodi di UTIs (18.5%), contro gli 11 (42.3%) verificatisi nel gruppo trattato con Lactobacillus GG e i 18 (48.1%) nel gruppo di controllo. I risultati dello studio evidenziano che l’assunzione del succo di Cranberry (non è indicata la concentrazione/quantità di PACs presenti), può prevenire in modo significativo le IVU sintomatiche nel bambino. Il riscontro di 1 solo drop out (su un totale di 4) nel “gruppo Cranberry” ne conferma la buona tollerabilità [40].
Salo et al. hanno condotto un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un campione di 263 bambini/e (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati per IVU, afferenti a 7 ospedali finlandesi; i soggetti arruolati sono stati randomizzati in due “bracci”, per ricevere succo di Cranberry (n=129) 5 mL/kg, fino a 300 mL, o placebo (n=134) e quindi seguiti con follow up di un anno, per eventuali episodi di IVU. I criteri di esclusione prevedevano la presenza di gravi malformazioni dell’apparato genito urinario e/o la profilassi antibiotica per RVU di III-IV grado. In entrambi i gruppi era invece presente 1 soggetto con RVU di grado minore. L’endpoint primario era la comparsa del primo episodio di IVU durante il follow up e i secondari la percentuale di incidenza delle IVU e l’utilizzo di antibiotici. 8 soggetti sono stati esclusi dall’analisi finale dei dati per violazioni del protocollo di studio e altri 27 (16 nel gruppo Cranberry e 11 nel gruppo placebo) hanno abbandonato lo studio, soprattutto per una scarsa compliance relativa all’assunzione del succo. Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di soggetti che hanno manifestato almeno un episodio di IVU durante il periodo di follow up (20 bambini/e -16%-nel “braccio” Cranberry e 28 bambini/e -22% nel “braccio” placebo) e neppure nel timing di comparsa della prima ricorrenza di IVU. Sono però risultati ridotti in percentuale statisticamente significativa, a favore del Cranberry, sia la densità di incidenza di IVU per persone/anno (P = 0.03) che il numero di giorni di terapia antibiotica /anno (P < 0.001). Mancano informazioni relative alla concentrazione/quantità di PACs presenti nel succo utilizato [41].
Afshar et al. hanno condotto uno studio randomizzato e controllato, su un campione di 40 bambine/i (39 femmine e 1 maschio di età compresa tra 5 e 18 anni) che avevano avuto almeno due episodi di IVU non febbrili, documentate da colture, nell’anno precedente l’arruolamento. La presenza di malformazioni dell’apparato genito-urinario (eccetto RVU primario) rappresentava un criterio di esclusione. Erano presenti soggetti con questa diagnosi in entrambi i gruppi (4 e 2 rispettivamente). Il disegno dello studio prevedeva la randomizzazione in 2 gruppi di 20 partecipanti ai quali veniva somministrato rispettivamente un succo di Cranberry a elevata concentrazione di PACs (37%) e un succo di Cranberry senza PACs, per un anno. L’endpoint primario era costituito da una riduzione del 30% delle IVU a 12 mesi. Al termine dello studio, si sono verificati 5 episodi di IVU (incidenza media di 0.4/paziente/anno) in 5 soggetti appartenenti al gruppo che assumeva il primo preparato e 15 episodi di IVU (incidenza media di 1.15/paziente/anno) in 8 soggetti appartententi all’altro gruppo. In conclusione, nel gruppo che aveva assunto Cranberry a elevata concentrazione di PACs si è registrata una riduzione del 65% del rischio di IVU. 6 pazienti in ciascun gruppo non hanno terminato lo studio [42].
Due studi hanno invece confrontato l’efficacia del Cranberry rispetto a quella di antibiotici (Cefaclor e Trimetropin rispettivamente), nella prevenzione di IVU.
Nishizaki et al. [53] hanno reclutato 31 bambini (18 maschi e 13 femmine), di età omogenea, affetti da IVU ricorrenti con RVU fino al quarto grado. Hanno quindi costituito due gruppi: il primo di 12 bambini (5 femmine e 7 maschi), è stato trattato con succo di Cranberry concentrato al 50% (100 mL/die) e il secondo di 19 bambini (8 femmine e 11 maschi), con Cefaclor 5-10 mg/kg/die. I due gruppi hanno seguito il trattamento per circa un anno e in entrambi i gruppi 2 pazienti hanno avuto IVU ricorrenti. Lo studio ha evidenziato come l’efficacia della profilassi con Cranberry fosse sovrapponibile a quella con Cefalor nonché l’ottima tollerabilità (1 solo caso di dropout nel gruppo Cranberry).
Uberos et al. [54] hanno condotto uno studio in doppio cieco, confrontando l’efficacia preventiva, nei confronti delle IVU del Cranberry vs il Trimetoprim, un farmaco batteriostatico. I criteri di inclusione prevedevano un’anamnesi positiva per IVU (più di 2 episodi nei 6 mesi precedenti), RVU di qualsiasi grado o dilatazione della pelvi renale associata a IVU e un range di età compreso tra 1 mese e 13 anni. Sono stati randomizzati due gruppi, ai quali è stato somministrato rispettivamente uno sciroppo di Cranberry (0,2 mL/kg di un preparato contenente 36 mg/5 mL di PACs) e 0,2 mL/Kg di una sospensione di Trimetoprin (8 mg/mL) per un periodo massimo di un anno. Sono stati inclusi nello studio 192 soggetti (75 nel gruppo Cranberry e 117 nel gruppo Trimetoprim). Durante lo studio, 8 soggetti nel gruppo Cranberry e 18 nel gruppo Trimetoprim, hanno avuto un episodio di IVU. Questo dato è indicativo della non inferiorità del trattamento con succo di mirtillo a elevato contenuto di PACs. Non sono emerse inoltre differenze statisticamente significative tra i due gruppi, in riferimento al tempo medio di comparsa delle IVU. Nel corso dello studio è stata anche valutata l’incidenza di IVU tra i bambini minori di 1 anno di età vs quelli di età superiore, senza riscontrarne, risultato che indica, per questo specifico endpoint, una non inferiorità del Cranberry rispetto al Trimetoprim.
Una sperimentazione, particolarmente interessante, ha valutato l’efficacia del Cranberry nel prevenire le IVU in ragazzi non circoncisi [55]. Lo studio, randomizzato e controllato, è stato realizzato a Taipei (Taiwan) e ha coinvolto 55 ragazzi non circoncisi e 15 ragazzi circoncisi, di età compresa tra 6 e 18 anni, con una storia clinica di IVU complicate. Il gruppo dei soggetti non circoncisi è stato suddiviso, in modo randomizzato, in 2 gruppi: il primo gruppo (28 soggetti) ha assunto120 mL/die di succo di cranberry per 6 mesi; il secondo gruppo (27 soggetti) ha invece assunto un succo placebo per 6 mesi (gruppo negativo di controllo). Il gruppo di soggetti circoncisi (terzo gruppo), costituiva il gruppo positivo di controllo e ha assunto un succo placebo per 6 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento profilattico con succo di Cranberry, l’incidenza della batteriuria, principalmente E. coli (evidenziata da una carica > di 1 x 105 nella coltura), è risultata del 25% (7/28), del 37% (10/27) e del 33,3% (4/12), rispettivamente nei gruppi 1, 2 e 3. Il gruppo 1 ha manifestato un numero di IVU minore. Lo studio evidenzia che il succo di Cranberry è in grado di ridurre il ripetersi di IVU nei soggetti non circoncisi e può avere effetti benefici nell’ostacolare la crescita di batteri patogeni GRAM negativi. Il suo effetto preventivo nei bambini/ragazzi non circoncisi è risultato essere superiore a quello della stessa circoncisione nei soggetti circoncisi.
Gli studi presi in esame, hanno evidenziato che il Cranberry è efficace nella prevenzione di IVU in bambini affetti da infezioni ricorrenti, senza o con minime alterazioni anatomiche (RVU di I e II grado). La somministrazione a bambini di varie fasce di età, associata alla mancanza di effetti avversi di rilievo, conferma la buona tollerabilità e la sicurezza d’uso del Cranberry. Nonostante l’ampia varietà dei prodotti utilizzati, emerge come la concentrazione/contenuto di PACs sia determinante ai fini dell’azione terapeutica.
Un’altra pianta che vanta una consolidata tradizione d’uso nel trattamento delle infezioni/disturbi delle vie urinarie, è l’Uva ursina (Arctostaphylos uva-ursi) [BOX 2]. È presente nelle Monografie ESCOP [57] con indicazione terapeutica per le infezioni non complicate del tratto urinario inferiore. Ha una documentata attività antibatterica nei confronti di numerosi germi, tra i quali, E. coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, etc. Il meccanismo d’azione è caratterizzato dalla sua capacità di modificare le caratteristiche della superficie batterica, con conseguente riduzione della capacità di adesione all’uroepitelio [56] nonché a un’azione diuretica e antinfiammatoria [58,59]. Il fitocomplesso è costituito da una elevata percentuale (fino al 15%) di glicosidi fenolici, soprattutto arbutina e metilarbutina, i cui agliconi sono costituiti da molecole di idrochinone e metilidrochinone. Le proprietà terapeutiche sono attribuite principalmente ai glicosidi fenolici e tra questi all’aglicone idrochinone di arbutina, rilasciato in urine alcaline e dotato di attività antibatterica. L’idrochinone raggiunge le vie urinarie come glucuronide e solfito. Occorre evidenziare che gli idrochinoni, qualora assunti a dose elevata, sono tossici. Il suo utilizzo non è indicato al di sotto dei 12 anni [60,61].
Molte altre piante medicinali, tradizionalmente utilizzate nel trattamento/prevenzione delle IVU (Armoracia rusticana, Arctium majus, Barosma betulina, Echinacea purpurea, Tropaeolum majus, Santalon album) non hanno studi clinici che confermino la loro efficacia, sia nell’adulto che nel bambino [28,55,60]. Vi è invece qualche dato relativo all’alcaloide berberina, contenuto in diverse piante (Hydrastis canadensis, Coptis chinensis, Berberis aquifolium, Berberis vulgaris e Berberis aristata), i cui estratti hanno dimostrato una notevole attività antibatterica verso numerosi germi, tra i quali E. coli [58]. Uno studio ha evidenziato che la presenza di questo alcaloide in una coltura di E. coli è in grado di inibire completamente la sintesi di fimbrie e di conseguenza la sua capacità di adesione alle cellule dell’uro-epitelio [62].
In conclusione, sebbene per numerose piante siano riportate azioni preventive/terapeutiche nei confronti delle IVU, le evidenze scientifiche ed EBM attualmente disponibili, nella fascia di età pediatrica, riguardano essenzialmente il Cranberry e i suoi estratti.
* Pediatra di famiglia
Vicepresidente S.I.M.N. (Società Italiana di Medicina Naturale)
FIMP- Segretario nazionale all’organizzazione
Bibliografia
1 – AAP. Urinary tract infection: clinical practice guidelines for the diagnosis and management of the initial UTI in febrile infants and children 2 to 24 months. Pediatrics 2011;128-595.
2 – National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline. Urinary tract infection in children: diagnosis, treatment and long-term management. London 2007 (http://guidance.nice.org.uk/CGOSA).
3 – Platt C, Larcombe J, Dudley J et al. Implementation of NICE guidance on urinary tract infections in children in primary and secondary care. Acta Pediatr. 2015 Jun; 104(6):630-7.
4 – Ammenti A, Cataldi L, Chimenez R et al. Italian Society of Pediatric Nephrology. Febrile urinary tract infections in young children: reccommendations for diagnosis, treatment and follow up. Acta Paediatr. 2012 May; 101(5):451-7.
5 – Montini G, Tullus K, Hewitt I. Febrile urinary tract infections in children. N Engl J Med. 2011; 365 (3) :239-50.
6 – Zaffanello M, Tardivo S, Cataldi L, et al. Genetic susceptibility to renal scar formation after urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis of candidate gene polymorphisms. Pediatr Nephrol. 2011;26(7):1017-29.
7 – Angelena E, Craig A.P. Managing vesicoureteral reflux in children: making sense of all data. F 1000 Research 2019 Jan 8,8F1000 Faculty Rev-29.
8 – Kauffman J, Temple Smith M, Sanci L. Urinary tract infections in children: an overview of diagnosis and management. BMJ Paediatics open 2019;3: e000487.
9 – NICE. Urinary tract infection (recurrent): antimicrobialprescribing. Oct 2018. https://www.nice.org.uk/guidance/n112/chapter/recommendations # preventing-recurrent-urinary-tract-infections.
10 – Okarska-Napierala M, Wasilewska A, Kuchar E. Urinary tract infection in children: diagnosis, treatment, imaging. Comparison of recurrent guidelines. J Pediatr Urol 2017 Dec; 13(6):567-573
11 – Williams GJ, Makaskill P, Chan SF et al. Absolute and relative accuracy of rapid urine tests for urinary tract infection in children: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010;10(4):240-50.
12 – Korbel L, Howel M, Spencer J D. The clinical diagnosis and management of urinary tract invections in children and adolescents. Paediatr Int Child Health. 2017 Nov; 37(4):273-279.
13 – Hadjipanayis A, Grossman Z, Del Torso S et al. Current primary care management of children aged 1-36 months with urinary tract infections in Europe. Large scale survey of paediatric practice. Arch Dis Child. 2015 Apr; 100 (4):341-7.
14 – Montini G, Zucchetta P, Tomasi L et al. Value of imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children: data from italian renal infection study 1. Pediatrics 2009;123(2)2239-46.
15 – Shim YH, Lee JW, Lee SJ. The risk factors of recurrent urinary tract infection in infants with normal urinary systems. Pediatr Nephrol. 2009;24(2):309-12.
16 – Masnata G, Demelas F, Ponticelli A, et al. Outcome in children with recurrent urinary tract infections and LUTS managed with simple behavioural therapy. Urodinamica (Editrice Kurtis). 2007;17(2)101-2.
17 – Bryce A, Hay AD, Lane IF et al. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by E.coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and mrta-analysis. BMJ2016 Mar 15;352: i939.
18 – Hewitt IK, Zucchetta P, Rigon L, et al. Early treatment of acute pyelonephritis in children fails to reduce renal scarring: data from the Italian Renal Infectio Study Trials. Pediatrics 2008;122(3):486-90.
19 – Selekman Re, Shapiro D J, Boscardin J et al. Uropathogen resistance and antibiotic prophylaxis: a meta-analysis. Pediatrics 2018 jul; 142(1).
20 – Leung AKC, Wong AHC, Leung AAM et al. Urinary tract infection in children. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2019; 13(1):2-18.
21 – Hosseini M, Yousefifard M, Ataei N et al. The efficacy of probiotics in prevention of urinary tract infection in children: a systematic review and meta-snslysis. J Pediatr Urol. 2017 Dec; 13(6):581-591
22 – Schwenger EM, Teajani AM, Loewen PS. Probiotics for preventing urinary tract infection in adult and children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12:CD008772.
23 – Riboldi P, Geros M, Meroni PL. Pidotimod: a reappraisal. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(2):255-62.
24 – Super EA, Kemper KJ, Woods C, et al. Cranberry use among pediatric nephrology patients. Ambul Pediatr.2005;5(4):249-52.
25 – Istituto Nazionale di Statistica. Le terapie non convenzionali in Italia (Indagine multiscopo sulle condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari 2013). ISTAT 2013.
26 – Zuzak TJ, Bonkova J, Careddu D, et al. Use of complementary and alternative medicine by children in Europe: published data and expert perspectives. Complementary Therapies in Medicine 2012.
27 – Murgia V, Careddu D. EBP Evidence Based Phytotherapy. Area Pediatrica 2010; 1:26-31.
28 – ESCOP- European Scientific Cooperative on Phytotherapy. 2009.
29 – Wang CH, Fang CC, Chen NC, et al. Cranberry-containing products for prevention of urinary tract infections in suceptible population: a systemtic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012; 172:988-96.
30 – Howell AB, Reed JD, Krueger CG, et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry. 2005; 66:2281-91.
31 – Cote J, Caillet S, Dussault D, et al. Effect of juice processing on cranberry antibacterial properties. Food Res Int.2011;442922-29.
32 – Grace MH, Massey AR, Mbeunkui F, et al. Comparison of health-relevant flavonoids in commonly consumed cranberry products. J Food Sci. 2012;77:H177-183.
33 – Occipinti A, Germano A, Maffei M E. Prevention of urinary tract infection with Oximacro, a cranberry extract with a high content of A-type Proantocianidins: a preclinical double-blind controlled study. Urol J 2016; 13(2):2640-9.
34 – Krueger C G, Reed J D, Feliciano R P et al. Quantifing and characterizing proantocyanidins in cranberries in relation to urinary tract health. Anal Biomol Chem. 2013; 405(13): 4385-95.
35 – Japson RG, William G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev.2012;10:CD001321.
36 – Howell AB, Botto H, Combescure C, Blanc-Potard AB et al. Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powder standardized for proanthocyanidin content: a multicentric randomized double blind study. BMC Infect Dis. 2010; 14:10-94.
37 – Pinzon-Arango PA, Liu Y, Camesano TA. Role of cranberry on bacterial adhesion forces and implications for Escherichia coli-uroepithelial cell attachment. J Med Food. 2009 Apr;12(2):259-70.
38 – Di Pierro F. Argomenti di fitoterapia biofarmaceutica. 2014; CEC Editore.
39 – Jepson RG, Graig JC 2008 Cranberries for preventing urinary tract infections. 2008; Cochrane Database Syst Rev. (1):CD001321.
40 – Ferrara P, Romaniello L, Vitelli O, et al. Cranberry juice for the prevention of recurrent urinary tract infections: a randomized placebo-controlled trial in children. Scand J Urol Nephrol. 2009; 43:369-73.
41 – Salo j, Uhari M, Helminen M, et al. Cranberry juice for the prevention of recurrences of urinary tract infections in children: a randomized placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2012; 54:340-346.
42 – Afshar K, Stothers L, Scott H, et al. Cranberry juice for the prevention of pediatric urinary tract infection: a randomized controlled trial. J Urol. 2012;188(4 suppl9:1584-7.
43 – Mutlu H, Ekinci Z. Urinary tract infection prophylaxis in children with neurogenic bladder with cranberry capsules: randomized controlled trial. ISRN Pediatr. 2012; 2012:317280.
44 – Goj V, Bernardo L, Masnata G. Vesicoureteral reflux (VUR): The role of cranberry prophylaxis. 2010; Pediatr Nephrol 25: 1851.
45 – Maringhini SS, Costa AA, Migliore VV, et al. Cranberry in children with recurrent urinary tract infections. 2010; Pediatr Nephrol 25: 1854.
46 – William G J, Crag J C, Carapetis J R. Preventing urinary tract infections in early childhood. Adv Exp Med Biol. 2013; 764: 211-8.
47 – Tenvay K, Narchi H. Recurrent urinary tract infections in children: preventive interventions other than prophylactic antibiotics. World J Methodol 2015 Jun 26; 5(2):13-9.
48 – Khan A, Jhaveri R, Seed P C et al. Update on associated risk factors, diagnosis, and management of recurrent urinary tract infections in children. J Pediatric InfectDis Soc. 2019 May 11; 8(2): 152-159.
49 – Fanos V, Atzei A, Zaffanello M, Piras A, Cataldi L. Cranberry and prevention of urinary tract infections in children. 2006; J Chemother 3: 21-24.
50 – Fernandez-Puentes V, Uberos J, Rodriguez-Belmonte R, et al. Efficacy and safety profile of cranberry in infants and children with recurrent urinary tract infection. An Pediatr (Barc). 2015;82:397-403.
51 – Durham SH, Stamm PL, Eiland LS. Cranberry products for the prophylaxis of urinary tract infections in pediatric patients. Ann Pharmacother. 2015;49(1):1349-56.
52 – Schlager TA, Anderson S, Trudell J, et al. Effect of cranberry juice on bacteriuria in children with neurogenic bladder receiving intermittent catheterization. J Pediatr.1999; 135:698-702.
53 – Nishizaki N, Someva T, Hirano D, Fujinaga S, et al. Can cranberry juice be a substitute for cefaclor prophylaxis in children with vesicoureteral reflux? Pediatr Int. 2009; 51(3) :433-4.
54 – Uberos J, Nogueras-Ocana M, Fernandez-Puentes V, et al. Cranberry syruo vs trimethoprim in the prophylaxis in of recurrent urinary tract infections among children: a controlled trial. Open Access J Clin Trials. 2012;4:31-38.
55 – Kong-Sang, Wan Chih-Kuang Liu, Wen-Kai Lee et al. Cranberries for preventing recurrent urinary tract infections in uncircumcised boys. Altern Ther Health Med. 2016 Nov; 22(6):20-23.
56 – Avon J, Monane M, Gurwitz JH, et al. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. JAMA. 1994;271(10):751.4.
57 – Monografie ESCOP. Le basi scientifiche dei prodotti fitoterapici. 2006. Planta Medica Edizioni.
58 – Turi M, Turi E, Kotjalg S, et al. Influence of aqueous extracts of medical plants on surface hydrophobicity of Escherichia coli strains of different origin. APMIS 1997; 105:956-62.
59 – Head KA. Natural approaches to prevention and trearment of infections of the lower urinary tract. Alter Med Rev. 2008 Sep; 13(3):227-44.
60 – Capasso F, Grandolini G, Izzo AA. Fitoterapia. Impiego razionale delle droghe vegetali. 2006. Springer.
61 – More M, Trill J, Simpson C et al. UVA-URSI extract and ibuprofen as alternative treatments for uncomplicated urinary tract infection in woman (ATAFUTI): afactorial randomised trial. Clin Microbiol Infect 2019 Aug; 25(8):973-980.
62 – Sun D, Abraham SN, Beachey EH. Influence of berberine sulfate on synthesis and expression of Pap fimbrial adhesion in uropathogenic Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32:1274-77.
Domenico Careddu
Le infezioni delle vie urinarie (IVU), rappresentano una delle principali cause di infezioni in età pediatrica (sono la seconda causa dopo le infezioni respiratorie). Sono più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi e possono manifestarsi già nei primi mesi di vita. Sono descritte possibili frequenti recidive, soprattutto qualora vi sia un’associazione con malformazioni delle vie urinarie, quali il reflusso vescico- ureterale (RVU).
Natural 1
Le infezioni delle vie urinarie (IVU), rappresentano una delle principali cause di infezioni in età pediatrica (sono la seconda causa dopo le infezioni respiratorie). Sono più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi e possono manifestarsi gà nei primi mesi di vita. Sono descritte possibili frequenti recidive, soprattutto qualora vi sia un’associazione con malformazioni delle vie urinarie, quali il reflusso vescico-ureterale (RVU). Il trattamento preventivo, maggiormente messo in atto, è rappresentato dalla profilassi antibiotica, protratta per lunghi periodi. Sono però sempre più numerosi gli studi che valutano l’esistenza e la validità di approcci preventivi differenti, considerata l’efficacia non ottimale della profilassi antibiotica, il suo impatto sulla qualità di vita dei soggetti con IVU, i possibili effetti avversi e soprattutto, il preoccupante ed esponenziale aumento del fenomeno dell’antibiotico resistenza. In questo articolo, viene esaminato il possibile ruolo delle piante medicinali, nei soggetti con IVU in età pediatrica.
Parole chiave: infezioni delle vie urinarie (IVU), bambini, fitoterapia, cranberry.
Le infezioni delle vie urinarie (IVU), sono una patologia molto frequente in età pediatrica, con una incidenza intorno al 5%. Si stima cha a 6 anni di età il 2% dei maschi e il 6% delle femmine abbia sofferto di almeno un episodio di IVU. Esse coinvolgono maggiormente il sesso femminile rispetto a quello maschile (rapporto di circa 3:1) e hanno una incidenza più elevata nel primo anno di vita, per ridursi gradualmente negli anni successivi, sia in riferimento alle forme febbrili (con interessamento del rene) che a quelle non febbrili (con interessamento delle basse vie urinarie).
In condizioni fisiologiche, il rene e le vie urinarie sono sterili.
Escherichia coli, batterio Gram-, è l’agente eziologico principale delle IVU non ospedaliere, grazie alla presenza di fimbrie che ne permettono l’adesione alle cellule dell’uroepitelio e quindi la possibile risalita fino al rene. Altri germi, non dotati di fimbrie (es. P. mirabilis, Klebsiella spp) possono causare infezioni, quando vi siano situazioni anatomiche (per lo più RVU) o condizioni cliniche (es. vescica neurogena) favorenti. Una percentuale di IVU febbrili (15%) può dare origine a una cicatrice riparativa (scar) a carico del rene, di scarso significato se singola, ma in grado di causare importanti complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica), se multipla. Le attuali tecniche di diagnostica d’immagine, utilizzate già in epoca prenatale, hanno evidenziato come vi siano casi nei quali, il rene o entrambi i reni, si presentino ipodisplasici già prima della nascita: in queste condizioni, una eventuale IVU, andando ad agire su un parenchima già danneggiato (verosimilmente a causa di un danno geneticamente determinato), può comportare gravi conseguenze cliniche [1- 10].
La diagnosi di IVU si basa sul riscontro di una urinocoltura positiva (conta batterica > 100.000 UFC/mL di un unico germe), associata o meno a sintomi specifici (stranguria, disuria, pollachiuria) o aspecifici (febbre). Nella pratica clinica, risulta molto utile ed è diffusamente utilizzato, l’esame delle urine con stick rapido, da effettuarsi il prima possibile, previa raccolta corretta del campione (mitto intermedio); questa indagine, di facile esecuzione, consente, in caso di positività per alcuni parametri (leucociti, nitriti), di poter sospettare la presenza di una IVU e conseguentemente di iniziare la somministrazione di un trattamento antibiotico. L’esame colurale, necessario sia per la conferma diagnostica sia per l’isolamento del germe responsabile e la valutazione della sua sensibilità al trattamento instaurato in prima battuta, deve comunque essere sempre effettuato [1,4,11,12,13]. La modalità di raccolta del campione di urine è molto importante, per evitare di incorrere in false positività. In quest’ottica, la raccolta delle urine con sacchetto perineale, sebbene ancora molto utilizzata, almeno nel nostro Paese, non rappresenta il gold standard e sarebbe da considerare attendibile solo in caso di risposta negativa [10,13].
Qualora ci si trovi di fronte a un soggetto con un danno renale già noto o un reflusso vescico-ureterale, che è presente nello 0.5-2% della popolazione pediatrica, il trattamento dovrà essere il più possibile tempestivo. In caso di IVU recidivanti, vi è un ampio consenso sull’indicazione di effettuare un esame ecografico del rene e delle vie urinarie, al fine di escludere la presenza di malformazioni/litiasi. Il trattamento delle IVU acute, prevede il ricorso a un trattamento antibiotico di breve durata (3-4 giorni) nelle forme basse (cistiti) e più prolungato nelle forme alte e/o complicate [1,2,4,14].
Le IVU ricorrenti (sia precoci che tardive), che coinvolgono circa il 20% dei soggetti in età pediatrica affetti da IVU, con maggiore prevalenza nelle bambine (forme tardive), sono in genere trattate con la profilassi antibiotica a posologia ridotta. Alcune specifiche situazioni anatomiche (prepuzio non retrattile nel maschio) o funzionali (disfunzione vescicale, stipsi, postura minzionale non corretta e/o minzioni poco frequenti, scarsa assunzione di liquidi), nelle quali le IVU sono maggiormente frequenti, rispondono generalmente molto bene a un trattamento mirato, spesso su base rieducativa/funzionale [1,2,4,15,16].
Numerose Linee Guida, concordano nel ridurre e razionalizzare il ricorso a indagini diagnostiche radiologiche invasive quali per esempio, la cistouretrografia e manifestano criticità in relazione all’impiego routinario della profilassi antibiotica [1,2,4,8,10,16].
Queste raccomandazioni, unitamente al preoccupante aumento del fenomeno dell’antibioticoresistenza [17], alla scarsa compliance verso terapie prolungate, all’insorgenza di effetti collaterali e a un’efficacia limitata [18,19,20], hanno dato un grande impulso alla ricerca, con lo scopo di riuscire a individuare possibili alternative terapeutiche.
Sebbene alcuni studi sull’utilizzo dei probiotici abbiano dato risultati promettenti [21,22] e vi siano alcune evidenze circa una possibile efficacia di trattamenti con immunostimolanti/immunomodulanti [23], nel prosieguo di questo articolo, valuteremo le potenzialità e le evidenze, legate all’impiego della fitoterapia, nel trattamento e nella prevenzione delle IVU.
L’utilizzo di prodotti a base di piante medicinali è molto diffuso tra le famiglie, per trattare differenti e molteplici patologie pediatriche, tra le quali, le IVU [24,25,26]. Con grande frequenza, questo impiego avviene con criteri “fai da te”, senza consultare il medico o il farmacista e senza le necessarie competenze relative alle eventuali interazioni, controindicazioni, limiti di impiego, con ricadute negative sulla sicurezza d’uso e sull’efficacia. A ciò si aggiunge la grande eterogeneità di preparazioni, dai succhi, agli estratti di varia tipologia, con conseguente difficoltà di standardizzazione. Un altro aspetto che deve essere evidenziato è il fatto che, nel nostro Paese, la quasi totalità dei prodotti contenenti “botanicals”, sono commercializzati come integratori alimentari e quindi acquistabili liberamente in farmacia, in erboristeria, ma anche nella grande distribuzione e on line. Da ciò deriva la diffusa, quanto errata convinzione, che si tratti di prodotti naturali privi di effetti avversi e per l’assunzione dei quali non siano necessari particolari accorgimenti e/o precauzioni [27].
Il Cranberry (Vaccinium macrocarpon) [BOX1], conosciuto anche mirtillo rosso americano, è originario del Nord America e appartiene alla famiglia delle Ericaceae [28]. La pianta deve il suo nome ai coloni olandesi ai quali, la fisionomia degli arbusti nel periodo di comparsa delle bacche (berries), ricordava il collo delle gru (crane). La parte dotata di efficacia terapeutica (droga vegetale) è il frutto maturo, dal sapore aspro e acidulo. Già noto ai nativi americani, ancora oggi il Cranberry è largamente utilizzato come prodotto di automedicazione, soprattutto nel trattamento delle cistiti recidivanti e dell’osteoporosi, sia per l’elevato contenuto di calcio che per l’azione antiossidante. Può essere utilizzato anche come succo, sebbene, in tale formulazione, sia necessario assumerne quantitativi elevati (400-500 mL/die), con ovvie ripercussioni sulla compliance, nonché sui possibili, seppur rari, effetti avversi a livello gastrico. Inizialmente si riteneva che l’azione di prevenzione delle IVU, fosse legata alla capacità di acidificare le urine [29]. Oggi invece sappiamo che il Cranberry è in grado di inibire l’adesione dei batteri, in particolar modo di quelli fimbriati quali E. coli, alle cellule della mucosa delle vie urinarie, grazie alla presenza delle Proantocianidine di tipo A (PAC-A). Si tratta di sostanze polifenoliche appartenenti al gruppo dei tannini e costituite da unità di catechina o epicatechina. Alcune evidenze suggeriscono inoltre che il Cranberry sia in grado di inibire la formazione del biofilm batterico [30]. Con riferimento alle PAC-A, esistono differenze quantitative legate alla tipologia botanica (il Cranberry americano ne contiene di più rispetto al mirtillo rosso europeo), alle formulazioni, alle metodiche estrattive e a quelle di quantificazione (DMAC, HPLC, metodo della Farmacopea europea, etc.) [31,32]. Tutto questo rende difficoltoso individuare il reale quantitativo di PAC-A presenti in una determinata formulazione. Sulla base di queste considerazioni e degli studi effettuati, si ritiene che per avere un effetto antiadesivo, il quantitativo di PAC-A assunto giornalmente nell’adulto debba rientrare in un range di 9,1-18 mg/die [33,34], mentre, qualora si faccia riferimento al quantitativo di proantocianidine totali, il range è di 36-72 mg/die [35,36]. L’azione sinergica dei numerosi componenti del fitocomplesso, è responsabile dell’azione antisettica urinaria, di quella antibatterica verso numerosi germi, nonché di quella antiossidante e radical scavenger [BOX 1].
Per l’azione antisettica urinaria, sono stati individuati e descritti i seguenti meccanismi:
a) Inibizione del legame dei germi uropatogeni con la superficie di membrana delle cellule dell’uroepitelio. Nello specifico le PAC-A, interagendo direttamente con le fimbrie di tipo P presenti sui ceppi uro-patogeni di E. coli, sarebbero in grado di impedire l’aggancio tra le fimbrie stesse e la glicoproteina recettoriale sull’epitelio uro-vescicale, limitando la capacità di proliferazione e colonizzazione del batterio [37]. Oltre alle strutture di tipo P, sulle ciglia e i flagelli del batterio, è presente un secondo tipo di adesina, il pilo di tipo 1 (una struttura proteica mannosio-sensibile), che consente il contatto di E. coli con la mucosa intestinale.
b) Selezione, a livello intestinale, di batteri uropatogeni meno adesivi.
c) Azione anti-mucosite delle PAC-A, legata al notevole potenziale antiossidante, all’azione antiialuronidasica, limitante il diffondersi dei patogeni ed alla capacità di liberare il Vascular Endothelial Growth Factor [38].
d) Particolare conformazione spaziale delle PAC- A che consente, grazie alla presenza di due legami covalenti che uniscono i vari monomeri, un adattamento ottimale alle fimbrie di tipo P, che vengono occupate.
e) Creazione di un ambiente sfavorevole per la proliferazione batterica (per l’elevato contenuto in vitamina C e per la capacità di metabolizzare l’acido benzoico in acido ippurico).
Il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU nell’adulto (soprattutto nella donna adulta), è stato evidenziato in numerosi lavori scientifici e confermato dalle revisioni sistematiche Cochrane, che hanno però stigmatizzato la mancanza di standardizzazione, la quale impedisce una corretta analisi dei risultati [29,35,39]. Con riferimento all’età pediatrica , sono stati pubblicati numerosi studi clinici che hanno indagato il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU, sia nei soggetti sani [40,41,42] che con alterazioni anatomiche (RVU) e/o funzionali (vescica neurogena) [43,44,45], nonché alcune revisioni e/o metanalisi [46,47,48,49,50,51].
Di seguito saranno presi in esame alcuni di questi studi, escludendo quelli che hanno coinvolto bambini con vescica neurogena, i cui risultati, anche per la peculiarità della situazione clinica, sono contrastanti [43,52].
Ferrara et al. hanno arruolato 84 bambine, di età compresa tra 3 e 14 anni e affette da infezioni delle vie urinarie causate da E. coli (almeno 1 episodio nell’anno precedente l’arruolamento e nessuna profilassi antibiotica), in un trial randomizzato e controllato. Lo studio prevedeva 3 “bracci”, trattati per un periodo di 6 mesi, rispettivamente con succo di Cranberry (50 mL/die), Lactobacillus GG (100 mL/5gg al mese) e nessun trattamento (controllo). Nella coorte di bambine (n=28) che assumevano il succo, si sono verificati 5 episodi di UTIs (18.5%), contro gli 11 (42.3%) verificatisi nel gruppo trattato con Lactobacillus GG e i 18 (48.1%) nel gruppo di controllo. I risultati dello studio evidenziano che l’assunzione del succo di Cranberry (non è indicata la concentrazione/quantità di PACs presenti), può prevenire in modo significativo le IVU sintomatiche nel bambino. Il riscontro di 1 solo drop out (su un totale di 4) nel “gruppo Cranberry” ne conferma la buona tollerabilità [40].
Salo et al. hanno condotto un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un campione di 263 bambini/e (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati per IVU, afferenti a 7 ospedali finlandesi; i soggetti arruolati sono stati randomizzati in due “bracci”, per ricevere succo di Cranberry (n=129) 5 mL/kg, fino a 300 mL, o placebo (n=134) e quindi seguiti con follow up di un anno, per eventuali episodi di IVU. I criteri di esclusione prevedevano la presenza di gravi malformazioni dell’apparato genito urinario e/o la profilassi antibiotica per RVU di III-IV grado. In entrambi i gruppi era invece presente 1 soggetto con RVU di grado minore. L’endpoint primario era la comparsa del primo episodio di IVU durante il follow up e i secondari la percentuale di incidenza delle IVU e l’utilizzo di antibiotici. 8 soggetti sono stati esclusi dall’analisi finale dei dati per violazioni del protocollo di studio e altri 27 (16 nel gruppo Cranberry e 11 nel gruppo placebo) hanno abbandonato lo studio, soprattutto per una scarsa compliance relativa all’assunzione del succo. Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di soggetti che hanno manifestato almeno un episodio di IVU durante il periodo di follow up (20 bambini/e -16%-nel “braccio” Cranberry e 28 bambini/e -22% nel “braccio” placebo) e neppure nel timing di comparsa della prima ricorrenza di IVU. Sono però risultati ridotti in percentuale statisticamente significativa, a favore del Cranberry, sia la densità di incidenza di IVU per persone/anno (P = 0.03) che il numero di giorni di terapia antibiotica /anno (P < 0.001). Mancano informazioni relative alla concentrazione/quantità di PACs presenti nel succo utilizato [41].
Afshar et al. hanno condotto uno studio randomizzato e controllato, su un campione di 40 bambine/i (39 femmine e 1 maschio di età compresa tra 5 e 18 anni) che avevano avuto almeno due episodi di IVU non febbrili, documentate da colture, nell’anno precedente l’arruolamento. La presenza di malformazioni dell’apparato genito-urinario (eccetto RVU primario) rappresentava un criterio di esclusione. Erano presenti soggetti con questa diagnosi in entrambi i gruppi (4 e 2 rispettivamente). Il disegno dello studio prevedeva la randomizzazione in 2 gruppi di 20 partecipanti ai quali veniva somministrato rispettivamente un succo di Cranberry a elevata concentrazione di PACs (37%) e un succo di Cranberry senza PACs, per un anno. L’endpoint primario era costituito da una riduzione del 30% delle IVU a 12 mesi. Al termine dello studio, si sono verificati 5 episodi di IVU (incidenza media di 0.4/paziente/anno) in 5 soggetti appartenenti al gruppo che assumeva il primo preparato e 15 episodi di IVU (incidenza media di 1.15/paziente/anno) in 8 soggetti appartenenti all’altro gruppo. In conclusione, nel gruppo che aveva assunto Cranberry a elevata concentrazione di PACs si è registrata una riduzione del 65% del rischio di IVU. 6 pazienti in ciascun gruppo non hanno terminato lo studio [42]…