Le infezioni delle vie urinarie (IVU), rappresentano una delle principali cause di infezioni in età pediatrica (sono la seconda causa dopo le infezioni respiratorie). Sono più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi e possono manifestarsi gà nei primi mesi di vita. Sono descritte possibili frequenti recidive, soprattutto qualora vi sia un’associazione con malformazioni delle vie urinarie, quali il reflusso vescico-ureterale (RVU). Il trattamento preventivo, maggiormente messo in atto, è rappresentato dalla profilassi antibiotica, protratta per lunghi periodi. Sono però sempre più numerosi gli studi che valutano l’esistenza e la validità di approcci preventivi differenti, considerata l’efficacia non ottimale della profilassi antibiotica, il suo impatto sulla qualità di vita dei soggetti con IVU, i possibili effetti avversi e soprattutto, il preoccupante ed esponenziale aumento del fenomeno dell’antibiotico resistenza. In questo articolo, viene esaminato il possibile ruolo delle piante medicinali, nei soggetti con IVU in età pediatrica.

Parole chiave: infezioni delle vie urinarie (IVU), bambini, fitoterapia, cranberry.

Le infezioni delle vie urinarie (IVU), sono una patologia molto frequente in età pediatrica, con una incidenza intorno al 5%. Si stima cha a 6 anni di età il 2% dei maschi e il 6% delle femmine abbia sofferto di almeno un episodio di IVU. Esse coinvolgono maggiormente il sesso femminile rispetto a quello maschile (rapporto di circa 3:1) e hanno una incidenza più elevata nel primo anno di vita, per ridursi gradualmente negli anni successivi, sia in riferimento alle forme febbrili (con interessamento del rene) che a quelle non febbrili (con interessamento delle basse vie urinarie).
In condizioni fisiologiche, il rene e le vie urinarie sono sterili.
Escherichia coli, batterio Gram-, è l’agente eziologico principale delle IVU non ospedaliere, grazie alla presenza di fimbrie che ne permettono l’adesione alle cellule dell’uroepitelio e quindi la possibile risalita fino al rene. Altri germi, non dotati di fimbrie (es. P. mirabilis, Klebsiella spp) possono causare infezioni, quando vi siano situazioni anatomiche (per lo più RVU) o condizioni cliniche (es. vescica neurogena) favorenti. Una percentuale di IVU febbrili (15%) può dare origine a una cicatrice riparativa (scar) a carico del rene, di scarso significato se singola, ma in grado di causare importanti complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica), se multipla. Le attuali tecniche di diagnostica d’immagine, utilizzate già in epoca prenatale, hanno evidenziato come vi siano casi nei quali, il rene o entrambi i reni, si presentino ipodisplasici già prima della nascita: in queste condizioni, una eventuale IVU, andando ad agire su un parenchima già danneggiato (verosimilmente a causa di un danno geneticamente determinato), può comportare gravi conseguenze cliniche [1- 10].
La diagnosi di IVU si basa sul riscontro di una urinocoltura positiva (conta batterica > 100.000 UFC/mL di un unico germe), associata o meno a sintomi specifici (stranguria, disuria, pollachiuria) o aspecifici (febbre). Nella pratica clinica, risulta molto utile ed è diffusamente utilizzato, l’esame delle urine con stick rapido, da effettuarsi il prima possibile, previa raccolta corretta del campione (mitto intermedio); questa indagine, di facile esecuzione, consente, in caso di positività per alcuni parametri (leucociti, nitriti), di poter sospettare la presenza di una IVU e conseguentemente di iniziare la somministrazione di un trattamento antibiotico. L’esame colurale, necessario sia per la conferma diagnostica sia per l’isolamento del germe responsabile e la valutazione della sua sensibilità al trattamento instaurato in prima battuta, deve comunque essere sempre effettuato [1,4,11,12,13]. La modalità di raccolta del campione di urine è molto importante, per evitare di incorrere in false positività. In quest’ottica, la raccolta delle urine con sacchetto perineale, sebbene ancora molto utilizzata, almeno nel nostro Paese, non rappresenta il gold standard e sarebbe da considerare attendibile solo in caso di risposta negativa [10,13].
Qualora ci si trovi di fronte a un soggetto con un danno renale già noto o un reflusso vescico-ureterale, che è presente nello 0.5-2% della popolazione pediatrica, il trattamento dovrà essere il più possibile tempestivo. In caso di IVU recidivanti, vi è un ampio consenso sull’indicazione di effettuare un esame ecografico del rene e delle vie urinarie, al fine di escludere la presenza di malformazioni/litiasi. Il trattamento delle IVU acute, prevede il ricorso a un trattamento antibiotico di breve durata (3-4 giorni) nelle forme basse (cistiti) e più prolungato nelle forme alte e/o complicate [1,2,4,14].
Le IVU ricorrenti (sia precoci che tardive), che coinvolgono circa il 20% dei soggetti in età pediatrica affetti da IVU, con maggiore prevalenza nelle bambine (forme tardive), sono in genere trattate con la profilassi antibiotica a posologia ridotta. Alcune specifiche situazioni anatomiche (prepuzio non retrattile nel maschio) o funzionali (disfunzione vescicale, stipsi, postura minzionale non corretta e/o minzioni poco frequenti, scarsa assunzione di liquidi), nelle quali le IVU sono maggiormente frequenti, rispondono generalmente molto bene a un trattamento mirato, spesso su base rieducativa/funzionale [1,2,4,15,16].
Numerose Linee Guida, concordano nel ridurre e razionalizzare il ricorso a indagini diagnostiche radiologiche invasive quali per esempio, la cistouretrografia e manifestano criticità in relazione all’impiego routinario della profilassi antibiotica [1,2,4,8,10,16].
Queste raccomandazioni, unitamente al preoccupante aumento del fenomeno dell’antibioticoresistenza [17], alla scarsa compliance verso terapie prolungate, all’insorgenza di effetti collaterali e a un’efficacia limitata [18,19,20], hanno dato un grande impulso alla ricerca, con lo scopo di riuscire a individuare possibili alternative terapeutiche.
Sebbene alcuni studi sull’utilizzo dei probiotici abbiano dato risultati promettenti [21,22] e vi siano alcune evidenze circa una possibile efficacia di trattamenti con immunostimolanti/immunomodulanti [23], nel prosieguo di questo articolo, valuteremo le potenzialità e le evidenze, legate all’impiego della fitoterapia, nel trattamento e nella prevenzione delle IVU.

L’utilizzo di prodotti a base di piante medicinali è molto diffuso tra le famiglie, per trattare differenti e molteplici patologie pediatriche, tra le quali, le IVU [24,25,26]. Con grande frequenza, questo impiego avviene con criteri “fai da te”, senza consultare il medico o il farmacista e senza le necessarie competenze relative alle eventuali interazioni, controindicazioni, limiti di impiego, con ricadute negative sulla sicurezza d’uso e sull’efficacia. A ciò si aggiunge la grande eterogeneità di preparazioni, dai succhi, agli estratti di varia tipologia, con conseguente difficoltà di standardizzazione. Un altro aspetto che deve essere evidenziato è il fatto che, nel nostro Paese, la quasi totalità dei prodotti contenenti “botanicals”, sono commercializzati come integratori alimentari e quindi acquistabili liberamente in farmacia, in erboristeria, ma anche nella grande distribuzione e on line. Da ciò deriva la diffusa, quanto errata convinzione, che si tratti di prodotti naturali privi di effetti avversi e per l’assunzione dei quali non siano necessari particolari accorgimenti e/o precauzioni [27].
Il Cranberry (Vaccinium macrocarpon) [BOX1], conosciuto anche mirtillo rosso americano, è originario del Nord America e appartiene alla famiglia delle Ericaceae [28]. La pianta deve il suo nome ai coloni olandesi ai quali, la fisionomia degli arbusti nel periodo di comparsa delle bacche (berries), ricordava il collo delle gru (crane). La parte dotata di efficacia terapeutica (droga vegetale) è il frutto maturo, dal sapore aspro e acidulo. Già noto ai nativi americani, ancora oggi il Cranberry è largamente utilizzato come prodotto di automedicazione, soprattutto nel trattamento delle cistiti recidivanti e dell’osteoporosi, sia per l’elevato contenuto di calcio che per l’azione antiossidante. Può essere utilizzato anche come succo, sebbene, in tale formulazione, sia necessario assumerne quantitativi elevati (400-500 mL/die), con ovvie ripercussioni sulla compliance, nonché sui possibili, seppur rari, effetti avversi a livello gastrico. Inizialmente si riteneva che l’azione di prevenzione delle IVU, fosse legata alla capacità di acidificare le urine [29]. Oggi invece sappiamo che il Cranberry è in grado di inibire l’adesione dei batteri, in particolar modo di quelli fimbriati quali E. coli, alle cellule della mucosa delle vie urinarie, grazie alla presenza delle Proantocianidine di tipo A (PAC-A). Si tratta di sostanze polifenoliche appartenenti al gruppo dei tannini e costituite da unità di catechina o epicatechina. Alcune evidenze suggeriscono inoltre che il Cranberry sia in grado di inibire la formazione del biofilm batterico [30]. Con riferimento alle PAC-A, esistono differenze quantitative legate alla tipologia botanica (il Cranberry americano ne contiene di più rispetto al mirtillo rosso europeo), alle formulazioni, alle metodiche estrattive e a quelle di quantificazione (DMAC, HPLC, metodo della Farmacopea europea, etc.) [31,32]. Tutto questo rende difficoltoso individuare il reale quantitativo di PAC-A presenti in una determinata formulazione. Sulla base di queste considerazioni e degli studi effettuati, si ritiene che per avere un effetto antiadesivo, il quantitativo di PAC-A assunto giornalmente nell’adulto debba rientrare in un range di 9,1-18 mg/die [33,34], mentre, qualora si faccia riferimento al quantitativo di proantocianidine totali, il range è di 36-72 mg/die [35,36]. L’azione sinergica dei numerosi componenti del fitocomplesso, è responsabile dell’azione antisettica urinaria, di quella antibatterica verso numerosi germi, nonché di quella antiossidante e radical scavenger [BOX 1].

Per l’azione antisettica urinaria, sono stati individuati e descritti i seguenti meccanismi:
a) Inibizione del legame dei germi uropatogeni con la superficie di membrana delle cellule dell’uroepitelio. Nello specifico le PAC-A, interagendo direttamente con le fimbrie di tipo P presenti sui ceppi uro-patogeni di E. coli, sarebbero in grado di impedire l’aggancio tra le fimbrie stesse e la glicoproteina recettoriale sull’epitelio uro-vescicale, limitando la capacità di proliferazione e colonizzazione del batterio [37]. Oltre alle strutture di tipo P, sulle ciglia e i flagelli del batterio, è presente un secondo tipo di adesina, il pilo di tipo 1 (una struttura proteica mannosio-sensibile), che consente il contatto di E. coli con la mucosa intestinale.
b) Selezione, a livello intestinale, di batteri uropatogeni meno adesivi.
c) Azione anti-mucosite delle PAC-A, legata al notevole potenziale antiossidante, all’azione antiialuronidasica, limitante il diffondersi dei patogeni ed alla capacità di liberare il Vascular Endothelial Growth Factor [38].
d) Particolare conformazione spaziale delle PAC- A che consente, grazie alla presenza di due legami covalenti che uniscono i vari monomeri, un adattamento ottimale alle fimbrie di tipo P, che vengono occupate.
e) Creazione di un ambiente sfavorevole per la proliferazione batterica (per l’elevato contenuto in vitamina C e per la capacità di metabolizzare l’acido benzoico in acido ippurico).

Il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU nell’adulto (soprattutto nella donna adulta), è stato evidenziato in numerosi lavori scientifici e confermato dalle revisioni sistematiche Cochrane, che hanno però stigmatizzato la mancanza di standardizzazione, la quale impedisce una corretta analisi dei risultati [29,35,39]. Con riferimento all’età pediatrica , sono stati pubblicati numerosi studi clinici che hanno indagato il ruolo preventivo del Cranberry nei confronti delle IVU, sia nei soggetti sani [40,41,42] che con alterazioni anatomiche (RVU) e/o funzionali (vescica neurogena) [43,44,45], nonché alcune revisioni e/o metanalisi [46,47,48,49,50,51].
Di seguito saranno presi in esame alcuni di questi studi, escludendo quelli che hanno coinvolto bambini con vescica neurogena, i cui risultati, anche per la peculiarità della situazione clinica, sono contrastanti [43,52].
Ferrara et al. hanno arruolato 84 bambine, di età compresa tra 3 e 14 anni e affette da infezioni delle vie urinarie causate da E. coli (almeno 1 episodio nell’anno precedente l’arruolamento e nessuna profilassi antibiotica), in un trial randomizzato e controllato. Lo studio prevedeva 3 “bracci”, trattati per un periodo di 6 mesi, rispettivamente con succo di Cranberry (50 mL/die), Lactobacillus GG (100 mL/5gg al mese) e nessun trattamento (controllo). Nella coorte di bambine (n=28) che assumevano il succo, si sono verificati 5 episodi di UTIs (18.5%), contro gli 11 (42.3%) verificatisi nel gruppo trattato con Lactobacillus GG e i 18 (48.1%) nel gruppo di controllo. I risultati dello studio evidenziano che l’assunzione del succo di Cranberry (non è indicata la concentrazione/quantità di PACs presenti), può prevenire in modo significativo le IVU sintomatiche nel bambino. Il riscontro di 1 solo drop out (su un totale di 4) nel “gruppo Cranberry” ne conferma la buona tollerabilità [40].

Salo et al. hanno condotto un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un campione di 263 bambini/e (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati per IVU, afferenti a 7 ospedali finlandesi; i soggetti arruolati sono stati randomizzati in due “bracci”, per ricevere succo di Cranberry (n=129) 5 mL/kg, fino a 300 mL, o placebo (n=134) e quindi seguiti con follow up di un anno, per eventuali episodi di IVU. I criteri di esclusione prevedevano la presenza di gravi malformazioni dell’apparato genito urinario e/o la profilassi antibiotica per RVU di III-IV grado. In entrambi i gruppi era invece presente 1 soggetto con RVU di grado minore. L’endpoint primario era la comparsa del primo episodio di IVU durante il follow up e i secondari la percentuale di incidenza delle IVU e l’utilizzo di antibiotici. 8 soggetti sono stati esclusi dall’analisi finale dei dati per violazioni del protocollo di studio e altri 27 (16 nel gruppo Cranberry e 11 nel gruppo placebo) hanno abbandonato lo studio, soprattutto per una scarsa compliance relativa all’assunzione del succo. Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di soggetti che hanno manifestato almeno un episodio di IVU durante il periodo di follow up (20 bambini/e -16%-nel “braccio” Cranberry e 28 bambini/e -22% nel “braccio” placebo) e neppure nel timing di comparsa della prima ricorrenza di IVU. Sono però risultati ridotti in percentuale statisticamente significativa, a favore del Cranberry, sia la densità di incidenza di IVU per persone/anno (P = 0.03) che il numero di giorni di terapia antibiotica /anno (P < 0.001). Mancano informazioni relative alla concentrazione/quantità di PACs presenti nel succo utilizato [41].
Afshar et al. hanno condotto uno studio randomizzato e controllato, su un campione di 40 bambine/i (39 femmine e 1 maschio di età compresa tra 5 e 18 anni) che avevano avuto almeno due episodi di IVU non febbrili, documentate da colture, nell’anno precedente l’arruolamento. La presenza di malformazioni dell’apparato genito-urinario (eccetto RVU primario) rappresentava un criterio di esclusione. Erano presenti soggetti con questa diagnosi in entrambi i gruppi (4 e 2 rispettivamente). Il disegno dello studio prevedeva la randomizzazione in 2 gruppi di 20 partecipanti ai quali veniva somministrato rispettivamente un succo di Cranberry a elevata concentrazione di PACs (37%) e un succo di Cranberry senza PACs, per un anno. L’endpoint primario era costituito da una riduzione del 30% delle IVU a 12 mesi. Al termine dello studio, si sono verificati 5 episodi di IVU (incidenza media di 0.4/paziente/anno) in 5 soggetti appartenenti al gruppo che assumeva il primo preparato e 15 episodi di IVU (incidenza media di 1.15/paziente/anno) in 8 soggetti appartenenti all’altro gruppo. In conclusione, nel gruppo che aveva assunto Cranberry a elevata concentrazione di PACs si è registrata una riduzione del 65% del rischio di IVU. 6 pazienti in ciascun gruppo non hanno terminato lo studio [42]…