* Pardini A.,
** Fabrizio R.,
*** Gremigni P.
Il genere Artemisia comprende numerose specie ricche di particolari principi attivi che ne permettono l’utilizzo in vari ambiti, che spaziano da quello liquoristico e limitatamente alimentare all’uso in campo erboristico e farmaceutico. Proprio in questi ultimi, Artemisia annua e il suo attivo caratterizzante, l’artemisinina, hanno dimostrato una grande efficacia nel contrastare una malattia ampiamente diffusa nei paesi tropicali, la malaria.
La famiglia che include le artemisie (Asteraceae o Compositae) è fra le più numerose del mondo vegetale, comprende oltre 23.000 specie distribuite in circa 1530-1535 generi a seconda dei diversi autori.
Il genere Artemisia comprende oltre 500 differenti specie (Khan et Al., 2012) presenti soprattutto nei climi temperati dell’emisfero boreale e con minore frequenza in quello australe. Includono specie soprattutto arbustive ma anche erbacee, talune perenni, altre annuali o biennali (Valles et Al., 2003). Alcune specie sono comuni in ambienti ruderali, collinari, costiere, anche in climi steppici o predesertici, e molte di queste hanno importanza economica come officinali e alimentari, ornamentali, antierosive e come foraggi spontanei (Guerriero et Al., 2020); non ultima l’alimentazione di vari insetti soprattutto dopo l’estate quando i composti volatili presenti nelle foglie sono ridotti (Shinneman, 2020).
Sebbene questo ampio genere includa alcune specie tossiche o allergeniche, numerose altre sono molto note nelle medicine tradizionali e nella medicina erboristica moderna per una varietà di usi farmaceutici che includono quelli come antimalarici, antitumorali, antiossidanti, antivirali, antipiretici, antiemorragici, anticoagulanti, antiinfiammatori, antispasmodici, antifungini, antiepilettici, anticonvulsivi.
Fra le specie di Artemisia più note vi sono A. annua, A. vulgaris, A. absinthium, A. dracunculus (le prime due sono molto simili e facilmente confondibili). In Italia sono presenti varie specie (Pignatti 1982; Conti et Al., 2005) con tre di queste più comuni sebbene con diversa frequenza e su areali parzialmente diversi (figura 1).
Il termine che indica il genere Artemisia viene ricondotto alla Dea greca della caccia Artemide oppure alla antica regina greca Artemisia. Viene ipotizzata anche un’origine dal greco artemes (“sano”), con allusione alle proprietà medicamentose delle piante del genere.
Il nome scientifico Artemisia fu stabilito da Linneo, che descrisse la specie tipo Artemisia vulgaris nella pubblicazione Species plantarum (1753).
Artemisia absinthium
Artemisia absinthium era il principale ingrediente nella preparazione del distillato che veniva usato in particolare da artisti europei e americani e che fu poi bandito nel XIX secolo a causa dei sospetti di assuefazione che invece era probabilmente dovuta all’elevato tasso alcolico del liquore.
Le parti verdi di questa specie macerate in alcool producono un estratto molto amaro dal sapore forte e caratteristico, la preparazione e l’uso devono essere molto cauti perché gli eccessi possono causare disfunzioni renali e morte dovuta all’eccesso di tujone, che agisce anche come droga neurotossica ad azione convulsiva (Izawa e Kuroda, 2010).
Artemisia absinthium contiene lattoni sesquiterpenici quali absintina, anabontienesintina, artabsina, anabsina e anabsinina aventi proprietà farmacologiche. L’assenzio è considerato tradizionalmente una specie utile in funzione analettica, antielmintica, antinfiammatoria, antisettica, antispasmodica, cardiotonica, colagoga, digestiva, emmenagoga, febbrifuga, stimolante, stomachica tonica.
Artemisia absinthium può essere riprodotta per semi o moltiplicata per talee radicali (Judzentiene, 2020), può essere facilmente allevata in vasi.
La pianta esercita un effetto protettivo nei confronti del fegato, che sembra essere parzialmente associato all’inibizione degli enzimi microsomiali epatici, questi effetti possono essere considerati solo per le preparazioni in tisana, perché le bevande contenenti alcool hanno ovviamente effetti epatici contrastanti. Uno studio effettuato sui ratti ha evidenziato che l’estratto crudo della pianta è in grado di esercitare sui roditori un’azione preventiva e curativa nei confronti del danno epatico indotto da paracetamolo e da tetracloruro di carbonio, due modelli sperimentali di epatotossicità ampiamente utilizzati. La sua tossicità è invece attribuibile al monoterpene tujone e ai suoi metaboliti. I sintomi associati a intossicazione acuta sono rappresentati da convulsioni, ipotensione da vasodilatazione generalizzata, alterazione del ritmo cardiaco, difficoltà respiratorie.
Liquori contenenti Artemisia absinthium
Pelinkovac
Artemisia absinthium è anche la base del liquore Pelinkovac popolare in Serbia, Croazia, Montenegro e Bosnia-Erzegovina. Il sapore è molto amaro con gradazione alcolica variabile 28-35% a seconda delle modalità di fabbricazione e del tipo di altre erbe impiegate. Gli vengono attribuite qualità digestive e antibatteriche.
Assenzio
Il liquore di assenzio fu inventato nel periodo della rivoluzione francese come forte distillato da circa 60°, contenente oltre all’assenzio molte altre erbe tra cui anice, dittamo, issopo, melissa. Il liquore divenne ben noto alla fine del XIX secolo fra artisti e scrittori francesi che presero a consumarlo per trarne ispirazione artistica. Fu poi messo al bando per la pericolosità del forte contenuto alcolico. Nel XIX e XX secolo, si riteneva che l’abuso cronico di absinthe (il liquore a base di assenzio) fosse responsabile dell’insorgenza di “absintismo”, sindrome caratterizzata da una iniziale sensazione di benessere cui facevano seguito allucinazioni spesso accompagnate da stato depressivo, all’uso prolungato di assenzio venivano inoltre attribuiti l’insorgenza di convulsioni, disturbi visivi e deterioramento mentale. Recentemente è stato evidenziato che gli effetti tossici non sono correlabili al solo contenuto di tujone (un chetone terpenoide con odore di mentolo) e che gli effetti indesiderati potrebbero derivare dall’abuso cronico di alcol contenuto nel liquore. Il tujone è potenzialmente neurotossico e, nonostante il suo basso contenuto nel liquore, sono documentati diversi casi clinici in cui viene riportato il manifestarsi di effetti avversi (attacchi epilettici) in individui che hanno assunto olio essenziale contenente tujone..
Vermut
Il vermut (o vèrmot in piemontese, vermouth con francesismo) fu inventato a Torino nel 1786 da Antonio Carpano, che scelse questo nome riadattando il termine tedesco Wermuth che indica A. absinthium.
In base alla regolamentazione esistente, la gradazione del vermut deve essere compresa fra 16 e 22% in volume, e deve contenere almeno il 75% di vino bianco e piante aromatiche delle quali la più importante è l’assenzio maggiore (Artemisia absinthium).
Genepì
Liquore aromatizzato prodotto attraverso infusione prolungata in soluzione idroalcolica a freddo, oppure con distillazione, con l’aggiunta di sciroppo di zucchero. La gradazione varia dai 30 ai 42°. Tradizionalmente utilizzato come digestivo. Si utilizzano alcune specie del genere Artemisia che crescono sulle Alpi Occidentali (prevalentemente Artemisa genepì, A. umbelliformis, A. spicata), le quali sono protette, pertanto il liquore viene oggi prodotto solo da piante coltivate per lo più in Valle d’Aosta e Piemonte a quote relativamente basse (1.900 – 2.000 metri s.l.m.), mentre il genepì non coltivato cresce tra i 2.200 e i 3.000 m di altitudine.
Artemisia dracunculus
Artemisia dracunculus è abbastanza nota come officinale con i nomi volgari di “dragoncello” o “estragone” o “serpentaria”. È una specie erbacea perenne, alta circa un metro, amara, originaria della Siberia meridionale, in Italia è rara come spontanea ma viene coltivata come officinale.
È coltivata per insaporire vari alimenti, ed è un componente fondamentale della salsa bernese, tradizionalmente preparata con preparata con burro chiarificato, tuorlo di uovo, scalogno, cerfoglio e, appunto, dragoncello.
Come medicinale è usata per tisane con proprietà antisettiche e digestive.
Artemisia annua e A. vulgaris
Si tratta di due specie simili morfologicamente, sebbene una sia annuale e l’altra perenne. Dal punto di vista farmacologico, la pianta oggi più studiata nel genere Artemisia è A. annua, mentre A. vulgaris è meno considerata perché offre dosi minori dei composti utilizzati industrialmente.
Artemisia annua è originaria dell’Asia orientale, probabilmente aree temperate della Cina e oggi molto diffusa in aree temperate di Asia, Europa e Nord America. Il suo nome fa riferimento al ciclo biologico annuale della pianta. Erbacea annuale con forte odore e sapore aromatico, alta 100-150 cm. Queste piante sono prive di latice ma contengono oli eterei e lattoni sesquiterpenici. Lo stelo è ramoso ed eretto; con infiorescenza apicale. Le foglie sono glabre, verdi-grigiastre inferiormente e verdi nella pagina superiore, con lamina pennatosetta, larghe 4-6 cm e lunghe 6-10 cm. L’infiorescenza è formata da piccoli e numerosi capolini bianchi o giallo-pallido che in Italia centrale fioriscono fra luglio e settembre. Radici secondarie fini provengono da un fittone iniziale. La riproduzione è principalmente per seme, con impollinazione incrociata prevalentemente anemofila e solo in parte entomofila.
Artemisia annua e Artemisia vulgaris: Scheda agronomica
Sono specie delle comunità terofitiche pioniere nitrofile. In particolare A. annua è terofitica scaposa, ovvero supera la stagione avversa sotto forma di seme ed è annuale, mentre A. vulgaris è perenne. A parte il ciclo biologico e l’areale di diffusione solo parzialmente comune, entrambe le specie hanno molti aspetti agronomici in comune, al punto da poter essere trattate insieme da un punto di vista agronomico. Gli aspetti climatici ed edafici sono simili, nella coltivazione cambia ovviamente il metodo di mantenimento che richiede la risemina annuale della specie annuale, e la conservazione delle gemme svernanti in quella perenne.
In Italia, l’habitat spontaneo si trova nelle zone ruderali, gli incolti ghiaiosi e sabbiosi; ma anche lungo i sentieri, le scarpate ferroviarie, e in gran parte lungo i bordi delle strade. Si tratta di piante comuni nelle aree manomesse dall’uomo. Il terreno preferito è con pH neutro o lievemente alcalino, ben drenato e in posizioni soleggiate. Sono piante di pianura e collina fino a 500 metri.
Non è una pianta molto bella, tuttavia è di facile coltivazione sia in piena terra sia in vaso. La sua produttività è alta nel periodo tardo primaverile, inizio estivo, e può essere considerata per avere piccole quantità disponibili per tisane e liquori. È ovviamente più facile mantenere A. vulgaris rispetto alla specie annuale che ogni anno richiede la raccolta dei semi da destinare alla risemina. La riproduzione di A. annua avviene in natura solo per seme, tuttavia recentemente A. annua var. Artemis (Mediplant certificato n. 99.81.1230 ARTEMIS; Delabays , 2001) è stata riprodotta in serra da talee di fusto e successivamente trasferita in pieno campo con successo in Gran Bretagna (Gremigni P., comunicazione personale, 2020). Invece A. vulgaris può anche essere moltiplicata per seme e con talee radicali.
La raccolta delle foglie e dei fiori con lo scopo di realizzare tisane a uso personale può essere effettuata preferibilmente fra luglio e settembre, quando gli stimoli ambientali inducono la produzione della massima quantità dei metaboliti secondari utili.
Sebbene Artemisia annua e A. vulgaris siano molto comuni lungo le strade, la loro raccolta dovrebbe ovviamente avvenire lontano dalle strade per evitare la deriva di inquinanti pericolosi.
Dopo la raccolta sarà possibile conservare foglie e fiori per alcuni mesi mantenendoli in luogo areato e fresco dopo essiccazione. La conservazione in barattoli chiusi, soprattutto dei prodotti freschi non essiccati, favorisce lo sviluppo di muffe ovviamente pericolose per la salute e pertanto deve essere assolutamente evitato.
I germogli freschi hanno un profumo forte e un sapore amaro che li rendono adatti a respingere gli insetti e alcuni animali fra cui i topi, e ad allontanare le lumache dagli orti. Per tali scopi è possibile considerare la distribuzione degli infusi di Artemisia per la lotta biologica contro i parassiti in agricoltura.
Usi delle specie del genere Artemisia
Gli usi di cucina sono molto limitati a causa del sapore forte non adatto come pietanza. Si utilizzano queste piante per produrre tisane e alcolici medicinali. Alcune specie sono utilizzate come aromatiche. Molto noti sono i loro usi tradizionali in America settentrionale (Ferreira e Kindsher, 2013) e nelle zone temperate dell’emisfero settentrionale.
A scopo farmaceutico si utilizzano tradizionalmente in forma di tisana per la cura di numerose malattie: sono riconosciute diverse funzioni come quelle antibatterica e antisettica, carminativa, diaforetica, digestiva, diuretica, emmenagoga, febbrifuga (Anwar e Gilani, 2020). In funzione dalla fase fenologica e quindi dal contenuto di sostanze volatili, in alcuni casi può essere un cibo per alcuni insetti mentre in molti altri casi ha virtù repellenti verso gli stessi.
Un uso recente che potrebbe divenire estremamente importante nel prossimo futuro deriva dalle comprovate attività contro i batteri a resistenza multipla (Multidrug resistant bacteria) che si stanno diffondendo rapidamente anche in ambiente ospedaliero (Abad e Bermejo, 2020).
Artemisinina e malaria
Il principio attivo artemisinina, contenuto in A. annua, è attualmente usato come cura per la malaria (Haynes et Al., 2013) e al momento è l’unico antimalarico che non ha ancora indotto resistenza nel Plasmodium, sebbene siano riportati possibili casi nell’Asia del Sud-Est.
L’artemisinina associata a ferro è attualmente allo studio come antitumorale (Lai et Al., 2013, Oh et Al., 2009).
L’uso di artemisinina come cura contro la malaria è molto comune nel sud-est asiatico dove la malattia è particolarmente comune. La sostanza non può essere usata a scopo profilattico a causa di effetti collaterali che inducono un malessere generale, ma la sua somministrazione fino a 2 volte al giorno per una settimana è utile quando si hanno già i sintomi della malattia e si devono curare.
L’estrazione di artemisinina dalla pianta al momento resta molto costosa, pertanto viene utilizzata anche la fabbricazione industriale a partire dal pulegone e β-pinene (BETA pinene), sia di artemisinina che di alcuni suoi derivati (figura 2) con analoghe proprietà antimalariche (artesunato, artemetere). Queste sostanze uccidono rapidamente il parassita e normalizzano rapidamente la temperatura corporea (Capasso, 2011). Purtroppo l’uso molto diffuso ha probabilmente già indotto resistenza nell’Asia del Sud-Est.
L’artemisinina è un lattone sesquiterpenico contenente un gruppo endoperossidico incluso in un anello triossanico e possiede 7 centri di asimmetria. Il legame endoperossido è essenziale per l’azione antimalarica, infatti la deossiartemisinina, che contiene la stessa struttura portante dell’artemisinina senza il perossido, è tre ordini di grandezza meno efficace dell’artemisinina. (Wang et Al., 2010). La maggior parte delle ipotesi relative al meccanismo d’azione dell’artemisinina, sono state proposte sulla base della reazione di Fenton; esistono tre diverse teorie che spiegano la sua modalità d’azione: la teoria del bersaglio proteico, la teoria dell’eme e la teoria dei mitocondri. (Li e Zhou, 2010).
Molti studi sono stati fatti per identificare quale parte della struttura molecolare sia in grado di dare l’effetto farmacologico; in uno di questi studi (Santos et Al., 2014) sono state analizzate le proprietà molecolari di artemisinina e di altri 20 derivati con attività antimalarica. Inoltre, utilizzando le mappe di potenziale elettrostatico molecolare (MEP) e di docking molecolare, sono state studiate le relazioni struttura-attività (SAR) e le interazioni tra i ligandi (artemisinina e derivati) con il recettore (eme). La correlazione tra l’attività biologica e le proprietà molecolari è stata ottenuta usando i metodi dei minimi quadrati parziali e di regressione dei componenti principali; i modelli ottenuti hanno mostrato significatività statistica e capacità predittiva. I descrittori molecolari significativi dei composti con attività antimalarica erano l’energia di idratazione (HE), la carica sull’atomo di ossigeno O11, l’angolo di torsione O1-O2-Fe-N2 e il tasso massimo di R / Sanderson Electronegativity (RTe+). Queste variabili hanno portato a una spiegazione fisica e strutturale delle proprietà molecolari che dovrebbero essere selezionate per la progettazione di nuovi ligandi da utilizzare come agenti antimalarici (Santos et Al., 2014).
I calcoli di docking hanno mostrato che la molecola del ligando è parallela al piano dell’anello porfirinico dell’eme e che la parte polare del ligando, contenente il perossido (O1-O2), è diretta verso la parte polare dell’eme, in cui si trova il Fe2+(Figura 3).
La letteratura suggerisce diverse ipotesi sull’interazione tra eme e artemisinina a formare il complesso transitorio; ma il meccanismo più accettato prevede l’interazione tra l’atomo di ferro dell’eme e l’O1 dell’endoperossido, perché le distanze tra questi due atomi sono più brevi rispetto alla distanza tra Fe e O2.
Da prove sperimentali sul trattamento della malaria con artemisinina emerge che il meccanismo d’azione del farmaco prevede la formazione di uno stato di transizione eme-artemisinina, che porta alla rottura del gruppo endoperossido (O1-O2) con l’ossidazione dell’artemisinina e che questo rappresenta un passaggio critico nell’attività biologica del farmaco.
La posizione dell’artemisinina rispetto all’eme è determinata dalle interazioni stereo-elettroniche che si instaurano tra i due e che influenzano il riarrangiamento del complesso fino alla rottura del legame e con la produzione di radicali liberi o specie reattive dell’ossigeno (ROS), usando il carbonio come nucleo (Li et Al., 2016). La Figura 4 mostra le reazioni che portano alla formazione dei ROS.
Oltre a una potente attività antimalarica, ad alcuni dei derivati dell’artemisinina, in particolare la diidroartemisinina, sono stati associati attività antitumorali e antiparassitarie con meccanismi d’azione diversi. In uno studio, è stato utilizzato il lievito di birra (Saccharomyces cerevisiae), come modello cellulare e genetico per studiare le proprietà molecolari e cellulari dell’artemisinina e della diidroartemisinina; è emerso l’esistenza di due principali tipi di percorsi per le artemisinine: azioni inibitorie mediate dall’eme e non mediate dall’eme (Sun et Al., 2015). In tale studio è stata verificata la crescita del lievito in modo aerobico o anaerobico utilizzando fonti di carbonio fermentabili o non fermentabili. In presenza di una fonte di carbonio fermentabile come glucosio o destrosio, il lievito adotta preferenzialmente la via della glicolisi per generare energia anche in condizioni aerobiche e cresce normalmente anche quando il livello di respirazione mitocondriale è minimo. Per determinare se l’artemisinina interferisce con la funzione mitocondriale, il lievito è stato coltivato in terreni privi di glucosio o destrosio, utilizzando come fonte di carbonio non fermentabile il glicerolo o l’etanolo; in questo tipo di terreno la crescita del lievito è stata fortemente inibita dall’artemisinina; tale differenza indica che essa influisce sulla funzione mitocondriale (Li et Al., 2005). La catena di trasporto degli elettroni stimola l’attività dell’artemisinina, anche se questa non è il suo target primario, sembra svolgere un ruolo nella sua attivazione; l’artemisinina attivata agisce depolarizzando localmente la membrana mitocondriale impedendo molte funzioni dipendenti dal suo potenziale. In sintesi: l’artemisinina interagisce con la catena di trasporto degli elettroni, genera ROS locali e provoca la depolarizzazione della membrana mitocondriale; in Plasmodium falciparum la perdita del potenziale di membrana influenza la biosintesi della pirimidina (Krungkrai, 2004) che è un processo metabolico chiave per la sopravvivenza del parassita. Questa modalità d’azione proposta per l’artemisinina differisce da quella dell’atovaquone, farmaco antiparassitario ad ampio spettro, che inibisce il complesso III della catena di trasporto degli elettroni, provocando il collasso del potenziale di membrana mitocondriale e la morte di P. falciparum, (Srivastava et Al., 1997).
Sulla base di questi studi l’artemisinina mostra una potente azione anti-mitocondriale, mentre la diidroartemisinina esercita un’ulteriore forte azione inibitoria dipendente dall’eme e probabilmente indipendente dai mitocondri. Inoltre l’eme antagonizza l’azione di morte cellulare dipendente dai mitocondri; infatti, se la sintesi dell’eme è inibita, la morte cellulare dipendente dall’azione dell’artemisinina sui mitocondri potrebbe essere notevolmente rafforzata e si osserva una significativa inibizione della crescita cellulare con un aumento della sensibilità all’artemisinina di circa 25 volte. Da questo studio emerge che le artemisinine sono dotate di due tipi principali e distinte proprietà: una reazione potente e specifica dipendente dai mitocondri e una reazione mediata dall’eme più generale e meno specifica (Sun, 2015).
Altri studi hanno dimostrato che l’artemisinina ha una significativa azione antinfiammatoria e immunomodulatoria; esperimenti in vivo e in vitro, hanno evidenziato che essa e i suoi derivati possono inibire la proliferazione e uccidere varie cellule tumorali. Gli esperimenti condotti in vitro dal National Cancer Institute (NCI) statunitense su 55 tipi di linee cellulari tumorali hanno mostrato l’effetto inibitorio dell’artesunato sulle cellule di leucemia, cancro del colon-retto, melanoma, cancro al seno, ovaie, prostata, reni, ecc. In altri studi è emerso che l’artemisinina e la diidroartemisinina hanno significativi effetti antitumorali sulle cellule dell’epatoma umano ed effetti minimi su cellule normali indipendentemente dallo stato di p53, inoltre sono efficaci nel cancro ovarico sia da sole sia in combinazione con il carboplatino.
Allo stesso modo, è stato dimostrato che artemetere e arteetere avevano attività antitumorali su alcune cellule maligne, come il cancro gastrico, il glioma e il cancro al seno; per questi motivi le artemisinine sono state introdotte dal NCI nel programma di screening dei farmaci antitumorali (Li et Al., 2016).
Biotecnologia nella produzione di Artemisinina
Colture cellulari in vitro vengono studiate per accrescere le percentuali di artemisinina nelle foglie e nei fiori della pianta a fini commerciali, allo scopo le specie più studiate sono soprattutto A. annua (Mirzaee et Al., 2015), secondariamente A. vulgaris (Sujatha e Kumari, 2008); alcuni studi sono stati effettuati anche su A. japonica, A. nilagirica, A. absinthium, A. abrotanum, A. amygdalina, A. carvifolia, A. aucheri, A. scoparia, A. judaica, A. chamaemelifolia, A. pallens.
La sintesi di artemisinina avviene soprattutto nelle ghiandole tricosomiali poste su fiori e foglie (Ferreira e Janick, 1995), pertanto il miglioramento genetico si è occupato di accrescere il numero di ghiandole tricosomiali (in pratica: peluria che cresce alla superficie della foglia contribuendo a regolare l’assorbimento e la ritenzione di acqua, in Artemisia, quando la pianta è asciutta i tricomi restano sollevati per limitare la ventilazione superficiale e quindi l’ulteriore perdita di umidità e in tale posizione danno alla foglia un colore più grigiastro, mentre se la foglia è umida i tricomi scendono aderendo maggiormente alla superficie fogliare che riacquista un colore più verde). In A. annua il miglioramento genetico ha ottenuto un incremento di artemisinina del 2,5% nei fiori e del 1,4% nelle foglie (Baldi e Dixit, 2008).
Poiché l’artemisinina è un metabolita secondario, viene prodotto dalla pianta in misura maggiore o minore in risposta a vari stress ambientali. L’incremento produttivo del composto è stato studiato inducendo vari stress biotici e abiotici (Yin et Al., 2008). Sono state realizzate anche piante transgeniche di A. annua ottenendo un incremento del 54,9% nella produzione di artemisina (Chen et Al., 2011). Inoltre Ikram e Simonsen (2017) riportano che è stata ottenuta la produzione di artemisinina anche in piante vascolari (Nicotiana benthiamina) e non vascolari (Psycomitrella patens). Mentre in N. benthiamina non si è ottenuto alcun incremento della produzione di artemisinina, a causa della complessità dell’espressione e della regolazione genica nella via metabolica per la biosintesi di artemisinina e a causa della glicosilazione indesiderata della stessa, invece in P. patens si è potuta stabilire una nuova piattaforma produttiva attraverso tecniche innovative di bioingegneria che, attraverso linee di cellule transgeniche mantenute in coltura, sembra capace di ottenere un incremento rapido e significativo dell’artemisinina prodotta (Ikram e Simonsen, 2017)
Nonostante sia già possibile la produzione di artemisinina da parte di microbi coltivati in bioreattori, questa resta al momento più costosa rispetto alla coltivazione di piante. Si ritiene tuttavia che con ulteriori ricerche la convenienza economica della biosintesi microbica potrà uguagliare e superare quella della produzione vegetale e permettere la produzione massiva dei quantitativi richiesti dall’industria (Guerriero et Al., 2020 cit.)
Dal 2006 a oggi è attivo il “CNAP Artemisia Project” presso il Centre for Novel Agricultural Products (CNAP) del Dipartimento di Biologia dell’Università di York in Gran Bretagna, che ha l’obiettivo principale di selezionare e produrre varietà di Artemisia annua altamente produttive e stabili nella produzione di artemisinina, in grado quindi di assicurare una costante fornitura e di ridurre di almeno 4 volte i costi di produzione di artemisinina, componente principale delle attuali terapie antimalariche (Artemisinin Combination Therapies, ACT).
La varietà di partenza per il programma di selezione genetica rapida è stata la varietà Artemis F1 hybrid (Mediplant, certificato n. 99.81.1230 ARTEMIS; Delabays et Al., 2001), con una produzione di artemisinina ad alte concentrazioni (0,8-1,5%).
Sono state stabilite coltivazioni in serra e in pieno campo mirate a ottenere vaste “mapping populations” da sottoporre a test metabolici e genetici, finalizzati tra l’altro all’ottenimento di marker molecolari efficaci per la selezione rapida di nuove varietà. Il risultato più importante di queste attività è stata la pubblicazione della prima mappa genetica di A. annua(Graham et Al., 2010).
Successivamente, nuove varietà di A. annua sono state testate in campo e la ricerca di alcuni ibridi potenzialmente commercializzabili ha portato alla selezione del migliore di questi, HYB 8001r, che è stato quindi approvato come nuova varietà dalla “Chongqink Academy of Materia Medica” con il nome di YaoKe JiaHao YiHao nel 2015, e che può essere proposta ai paesi in via di sviluppo come fonte robusta e affidabile di artemisinina.
Lo studio di A. annua continua, rivolgendosi soprattutto alla più ampia comprensione della biosintesi di artemisinina a livello molecolare. Si è già ottenuta una comprensione più approfondita della sintesi dei sesquiterpeni nei tricomi ghiandolari che potrà anche permettere di utilizzare A. annua per la produzione di altri metaboliti secondari di interesse farmacologico (https://www.artemisiaf1seed./org/research).
Artemisia in Farmacia
L’artemisinina è acquistabile in farmacia sottoforma di capsule, tisane e soluzioni idroalcoliche o idroliti (non alcolici); ma a differenza di quanto si possa pensare per l’acquisto delle preparazioni magistrali è necessaria la ricetta del medico. Le capsule preparate in farmacia a base di Artemisia sono di 3 tipologie e contengono:
– Artemisinina, estratta da Artemisia annua, titolata al 99% in principio attivo, in capsule da 200 mg ciascuna. Venduta con prescrizione medica
– Artemisinina, estratto non titolato da pianta intera di Artemisia annua, in capsule da 500 mg (o maggiori). Venduta con prescrizione medica
– Estratto secco titolato in principi attivi, da Artemisia absinthium, in capsule da 200 mg. Venduta senza prescrizione medica.
La modifica al DM del 10 Agosto 2018, apportata con l’approvazione del DM 9 gennaio 2019, “Disciplina dell’impiego negli integratori alimentari di sostanze e preparati vegetali”, introduce un elenco delle sostanze e dei preparati vegetali ammessi negli integratori e fornisce indicazioni sugli adempimenti per la sicurezza a tutela della salute dei consumatori; fermo restando le disposizioni della legislazione alimentare Nazionale ed Europea (Ministero della Salute, 2020).
Artemisia annua non è compresa in questo elenco, quindi non sono acquistabili, come integratori alimentari, le forme di dosaggio a base di Artemisia annua che contengono il principio attivo artemisinina. Inoltre la prescrizione di Artemisia annua con una finalità terapeutica diversa dal trattamento antimalarico rappresenta un uso off-label di questo composto e la sua prescrizione deve rispettare quanto previsto dalla normativa vigente: indicazione di un codice alfanumerico al posto delle generalità del paziente, motivo dell’esigenza terapeutica che ne giustifica l’uso, firma del consenso informato, invio mensile alla Asl della copia della ricetta per l’inoltro al Ministero della Salute.
Conclusioni
Le specie del genere Artemisia sono conosciute da moltissimo tempo per le numerose virtù erboristiche e, recentemente, sono divenute molto importanti in funzione del composto artemisinina. La scoperta di artemisinina è avvenuta inizialmente in A. annua, ma questa sostanza è stata successivamente trovata in varie altre specie e altre vengono tuttora scoperte. Si ritiene che, non soltanto la ricerca potrà trovare lo stesso composto anche in altre specie e ipoteticamente aumentare ulteriormente la produttività abbassando i costi, ma anche che nel corso di tali ricerche sarà possibile scoprire nuove molecole utili nelle specie che verranno sottoposte a indagine. È quindi auspicabile il proseguimento della ricerca scientifica sulle specie del genere Artemisia e su artemisinina.
Le specie di Artemisia, oltre che come prodotto farmaceutico, sono molto utilizzate anche come prodotto erboristico ed è anche possibile mantenere una piccola coltivazione a casa per fare tisane con varie proprietà utili. Infatti, mentre i prodotti farmaceutici sono ovviamente costosi e soggetti a prescrizione medica, la scarsità di effetti secondari indesiderati derivanti dal consumo di parti verdi che presentano basse percentuali dei composti attivi rende possibile pensare a questo gruppo di specie come a un valido aiuto domestico per piccoli problemi di salute.
La buona diffusione di alcune delle specie considerate, e alcuni caratteri botanici che rendono abbastanza facile il riconoscimento almeno del genere, rendono ipotizzabile anche la raccolta delle parti verdi di piante spontanee e la loro conservazione per alcuni mesi dopo essiccamento, con particolare utilità durante i mesi invernali in cui sono maggiormente frequenti infezioni ed epidemie contro le quali le specie di Artemisia hanno mostrato effetti positivi.
* Professore Università di Firenze
** Farmacista, Esperta in Farmacovigilanza e Discipline Regolatorie del Farmaco
*** Ricercatrice (CNAP Artemisia Project, York, GB, 2007-2008)
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Il genere Artemisia comprende numerose specie ricche di particolari principi attivi che ne permettono l’utilizzo in vari ambiti, che spaziano da quello liquoristico e limitatamente alimentare all’uso in campo erboristico e farmaceutico. Proprio in questi ultimi, Artemisia annua e il suo attivo caratterizzante, l’artemisinina, hanno dimostrato una grande efficacia nel contrastare una malattia ampiamente diffusa nei paesi tropicali, la malaria.
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