*Stefania Cazzavillan
La micoterapia e il microbiota intestinale
*Stefania Cazzavillan
Microbiota e microbioma hanno assunto negli ultimi anni un ruolo chiave per la ricerca, come è evidenziato dal numero di pubblicazioni che si ritrovano nella letteratura scientifica internazionale e che dimostrano il loro stretto legame con i tessuti e gli organi e il possibile insorgere di diverse patologie. I funghi, con il loro contenuto di sostanze prebiotiche come i beta-glucani, possono sostenere un corretto sviluppo del microbiota intestinale e contribuire a mantenere così uno stato di salute ottimale.
Tutte le malattie hanno inizio nell’intestino” Ippocrate 460-370 a.C.
Questo diceva Ippocrate e le ricerche attuali confermano sempre di più questa affermazione. Negli ultimi anni il nostro intestino e la flora microbica che lo colonizza sono stati studiati approfonditamente grazie all’evoluzione delle tecniche di biologia molecolare e di epigenetica che hanno permesso di scoprire un nuovo universo che sta cambiando il futuro della medicina.
Per iniziare definiamo i termini microbiota e microbioma che, anche se spesso sono utilizzati indifferentemente, non sono la stessa cosa.
Il microbiota è l’insieme di tutte le specie microbiche (batteri, funghi e virus) che colonizzano il nostro corpo. Non solo l’intestino, ma anche la pelle, le mucose orali, vaginali, polmonari, ecc, sono colonizzate da microrganismi che interagiscono attivamente con la nostra fisiologia. Il microbiota intestinale è il più studiato e per questo quando si parla di microbiota in genere ci si riferisce all’intestino.
Il microbioma, anche chiamato metagenoma, è invece l’insieme di tutti i geni microbici; influenza le funzioni immunitarie, neurologiche, endocrine, la digestione, ma anche emozioni e comportamenti.
Digitando “microbiota” su PubMed attualmente escono circa 50.000 pubblicazioni scientifiche, dimostrando l’interesse del mondo scientifico e l’importanza che quest’area di ricerca sta assumendo.
La caratterizzazione del microbiota e l’analisi del microbioma stanno permettendo di “associare” particolari composizioni o alterazioni del microbiota/microbioma a stati di salute e condizioni di malattia.
Buona parte dei microrganismi che compongono il microbiota è localizzata a livello gastroenterico; per questo motivo il microbiota orale e quello intestinale assumono un’importanza rilevante per definire lo stato di salute e il rischio di malattia. L’analisi del microbiota/microbioma viene effettuata attraverso prelievi dalla bocca (microbiota orale) e dalle feci (microbiota intestinale) per la facilità di raccolta dei campioni e la non invasività. Uno studio recentissimo pubblicato su Nature (Quigley, E MM., 2019) ha però dimostrato l’importanza del microbiota dell’intestino tenue nel predire il rischio di malattia.
L’importanza che il microbioma assume nell’interazione con le funzioni del nostro organismo lo ha fatto definire il nostro “secondo genoma” (Elizabeth Grice del Penn Institute for Immunology e Julia Segre del Massachusetts Institute of Technology). Le informazioni ottenute dall’analisi del microbioma diventano importanti per capire come particolari assetti del microbiota e alterazioni del metagenoma possano contribuire allo sviluppo di sintomatologie e malattie sistemiche.
Un buon microbioma permette di migliorare la salute generale dell’organismo tanto che viene proprio proposta l’esistenza di tutta una serie di correlazioni tra l’intestino e i diversi tessuti e organi. È stata dimostrata l’esistenza di un’asse intestino-cervello, intestino muscolo, intestino-cuore, intestino polmone e intestino fegato. Ciò significa che un’alterazione della salute del microbiota può portare, a seconda della suscettibilità individuale, a problematiche a carico dei diversi sistemi fisiologici.
Negli ultimi 15 anni alterazioni del microbiota e del microbioma sono state associate infatti a numerosissime condizioni patologiche che vanno dalle allergie all’asma, alle malattie autoimmuni, metaboliche, neurodegenerative, alla depressione e anche al cancro.
Lo sviluppo del microbiota
Nei primi 3 anni di vita dell’individuo, si forma il “core native microbiota”, ossia un microbiota tendenzialmente stabile che lo accompagnerà per tutta la vita e che influenzerà il futuro stato di salute gastro-intestinale e sistemica. Il tipo di parto, naturale o cesareo, la modalità di allattamento, al seno o artificiale, e l’utilizzo o meno di farmaci, antibiotici soprattutto, nella prima parte della vita, possono condizionare la formazione del core native microbiota interferendo con lo stato di salute nell’età adulta.
Inizialmente si pensava che il bambino nascesse sterile e che i primi microbi con cui entrava in contatto fossero quelli vaginali della mamma. In realtà è stato dimostrato che non è così. Il bambino non nasce sterile: la placenta ha un suo microbiota (Aagaard, K, et al., 2014) , la cui qualità interferisce con la nascita pre-termine o a termine e il peso alla nascita (Antony, K M., et al, 2015; Zheng, J, et al., 2015).
Alterazioni del microbiota placentare sono collegate a sviluppo di diabete gestazionale che a sua volta è correlato a rischi per il bambino di ipoglicemia, ittero, basso o alto peso alla nascita, malformazioni cardiache, disturbi respiratori e maggiori probabilità di un parto cesareo (Zheng, J, et al., 2017).
La nascita pretermine del bambino e il rischio di pre-eclampsia, inoltre, sono stati associati ad alterazione del microbiota orale (Cobb, C M., et al., 2017).
Il bambino poi con il parto naturale entra in contatto con i microrganismi presenti nel canale del parto; se il parto è cesareo, il suo primo contatto è con i microrganismi che colonizzano il microbiota cutaneo. La composizione del microbiota di partenza sarà quindi diversa a seconda del tipo di parto. L’allattamento al seno o artificiale contribuiranno in modo diverso allo sviluppo del microbiota. È automatico pensare, e lo dimostrano gli studi, che il bambino nato per parto vaginale e allattato al seno svilupperà un microbiota più sano e robusto del bambino nato con parto cesareo e allattato artificialmente (Bäckhed, F, et al., 2015).
Un grosso aiuto allo sviluppo del microbioma è poi il passaggio ai cibi solidi e alle fibre e soprattutto l’esperienza con cibo “non sterile”, il contatto con gli animali, l’ambiente e le persone in generale. Maggiore è la quantità di microrganismi con cui il bambino entra in contatto e maggiore è la biodiversità del microbiota che si viene a formare e quindi la sua robustezza.
Le popolazioni occidentali della società del “progresso” hanno un microbioma molto meno robusto e protettivo rispetto alle popolazioni rurali proprio per il fatto che c’è un’esagerata attenzione all’igiene, la qualità del cibo è molto ridotta, il cibo usato è raffinato e processato dall’uomo. La riduzione della biodiversità, caratteristica delle popolazioni occidentali, predispone allo sviluppo di malattie su base immunitaria quali allergie, asma e malattie autoimmuni.
Mangiare cibo vero è uno dei consigli per sostenere la salute del microbiota.
Il Microbiota stimola la maturazione del sistema immunitario di mucosa, insegna la tolleranza ai microrganismi utili e ai cibi, agisce attivando la resistenza ai patogeni e produce biocine (sostanze antimicrobiche), mantiene in salute la mucosa intestinale, partecipa attivamente alla digestione dei cibi e produce vitamine e sostanze utili per la salute dell’organismo quali ad esempio gli acidi grassi a catena corta (SCFA).
L’intestino in salute con un microbiota ad elevata biodiversità e robusto assicura il mantenimento della salute dell’organismo. L’integrità della mucosa intestinale assicurata da un buon microbiota riduce il rischio di infiammazione di basso grado e inflamm-aging (senescenza del sistema immunitario), correlate a un aumentato rischio di sviluppare patologie nel corso della vita e in particolare correlate all’aging. Un invecchiamento sano dipende dalla robustezza del microbiota. Il microbiota degli ultracentenari è relativamente abbondante in Christensenellaceae, Akkermansia e Bifidobacterium, popolazioni microbiche che permettono di contrastare l’aumento del peso, promuovono l’immunomodulazione e migliorano l’omeostasi metabolica (Biagi, E, et al., 2016).
Il sostegno del microbiota
Probiotici e prebiotici sono strumenti importanti, insieme all’alimentazione, all’attività fisica e allo stile di vita, sono fattori che possono favorire il mantenimento o ripristino di un buon microbiota.
I probiotici sono definiti “preparazioni o prodotti contenenti microrganismi fisiologici vitali in grado di condizionare il microbiota (per impianto o colonizzazione) e di esercitare effetti benefici nell’ospite”. Sono tra gli integratori più venduti, ma purtroppo spesso sono utilizzati arbitriariamente e su autoprescrizione, senza valutare accuratamente la problematica che deve essere corretta. Il loro utilizzo è molto importante in corso di e dopo terapie antibiotiche e nelle patologie infiammatorie dell’intestino.
I prebiotici sono definiti “molecole non digeribili che influenzano positivamente la crescita e/o l’attività dei microrganismi fisiologicamente utili presenti nell’intestino”. Inizialmente si consideravano prebiotici solo le fibre, mentre attualmente è stato osservato che anche altri tipi di molecole hanno effetto prebiotico come ad esempio i polifenoli.
Una molecola molto famosa in grado di modulare il microbiota è la curcumina (Shen, L et al., 2018), mentre ad esempio la berberina sostiene la crescita di Akkermansia muciniphila che migliora il metabolismo e riduce il rischio cardiovascolare (Zhu, L, et al., 2018).
La ridotta biodisponibilità dei prodotti naturali e i target spesso non definiti che rendono difficoltosa la spiegazione dei meccanismi d’azione in vivo, sono 2 ostacoli all’uso e alla comprensione della funzione dei prodotti naturali. Attualmente è stato dimostrato che il microbiota interferisce in modo importante con il ruolo dei fitocomponenti. Il microbiota è un ponte tra l’ambiente e l’organismo che interagisce con qualsiasi sostanza noi introduciamo per via orale, cibo, farmaci, prodotti naturali e tossine, e media le loro attività “farmacologiche” per l’organismo. Ci sono 2 modi in cui il microbiota ie le sostanze naturali interagiscono (Guo, P et al., 2017):
- metabolismo/catabolismo delle sostanze con formazione di metaboliti secondari con biodisponibilità più elevataà effetto sulla “fisiologia” e sul recupero
- I prodotti naturali modificano la composizione del microbiota attivando assi di comunicazione con organo distali attraverso un miglioramento dell’impatto sistemico del microbiota su di essi.
I funghi e il microbiota
I funghi sia come alimenti che come micoterapia sono attualmente considerati prebiotici emergenti (Aida, F. M. N. A., et al., 2009; Singdevsachan, SK, et al. , 2016).
Le molecole più studiate nei funghi per il loro effetto prebiotico sono i beta-glucani ad elevato peso molecolare, indigeribili e insolubili (Lam, KL et al, 2013).
È stato dimostrato che l’aggiunta di fungo intero (anche essiccato) alla dieta aumenta la biodiversità dei batteri intestinali riducendo le prevalenze di patogeni e, in modelli di lesioni intestinali riduce situazioni di iperplasia e di infiltrazione linfocitaria (Feeney, MJ, et al. , 2014).
I funghi, da vari studi, si sono dimostrati inoltre una strategia per la prevenzione dell’obesità attraverso il miglioramento del microbiota intestinale, la riduzione del deposito viscerale di grasso e la riduzione della dimensione degli adipociti (Shimizu, T, et al., 2018).
Tra le molecole ad effetto prebiotico contenute nei funghi vi sono:
– i polisaccaridi (beta glucani prevalentemente insolubili)
– gli aminoglicani (glucosammina, chitina/chitosano sia solubili che insolubili)
– gli eteroglicani (mannoglucani, galattoglucani contenuti prevalentemente nei lieviti)
– polifenoli/flavonoidi hanno un effetto positivo sul microbiota – È stato stimato che il 90-95% dei polifenoli non vengano assorbiti nell’intestino tenue e che raggiungano il colon per essere metabolizzati dal microbiota (González-Sarrías, A, et al., 2017 )
– il trealosio un disaccaride prebiotico
Attualmente si ritiene che buona parte degli effetti anti-infiammatori e anti-ossidanti sono correlati all’effetto esercitato dai funghi sul microbiota/microbioma.
L’uso di funghi alimentari come prebiotici ha numerosi vantaggi; innanzitutto sono poco costosi, facili da produrre e hanno notevoli qualità che li rendono straordinari per la salute: irrobustiscono il microbiota, sono immunomodulanti, antinfiammatori, rinforzano l’organismo a vari livelli e ne riducono la suscettibilità alle malattie (Aida, F. M. N. A., et al., 2009).
Per quanto riguarda i funghi medicinali, i beta glucani, grazie all’elevata concentrazione e la complessa struttura, esercitano il loro effetto a concentrazioni molto basse nella dieta. Per questo motivo il loro effetto non deve essere paragonato alle “fibre” degli alimenti, né ai beta-glucani 1,3/1,4 dei cereali che, hanno una struttura diversa per cui funzionano a concentrazioni molto più alte (Raa, J., 2015).
È stato dimostrato che i polisaccaridi dei funghi hanno attività bifidogenica (ossia sono metabolizzati in modo efficace dai bifidobatteri, tra cui anche il B.infantis), aumentano la variabilità del microbiota e la percentuale di SCFA. L’attività bifidogenica è correlata alla presenza di una “carbohydrate binding molecule” e di un enzima in grado di internalizzare i beta-glucani e di utilizzarli come fonte di cibo competendo con altri batteri intestinali (Zhao, J et al., 2011).
Parlando di funghi medicinali, tra i funghi principalmente studiati ve ne sono 4 con caratteristiche particolari: il Lentinus edodes o Shiitake, il Ganoderma lucidum o Reishi, l’Hericium erinaceus e l’Auricularia auricula judae.
il Lentinus edodes o Shiitake è un fungo dell’estremo Oriente dove è parte integrante della dieta; la sua coltivazione era diffusa nell’antica Cina prima ancora di quella del riso. Il suo nome deriva dall’unione di due parole giapponesi “Shii” (quercia) e “Take” (fungo), perché cresce spontaneamente sui tronchi di questi alberi.
È un efficace prebiotico con anche importante effetto antimicrobico nei confronti di microrganismi patogeni come la Candida e microrganismi quali Escherichia coli O-114, Staphylococcus aureus e l’Enterococcus faecalis (Hearst, R, et al., 2009).
La sua azione prebiotica si estende anche al microbiota orale. Numerosi studi scientifici hanno dimostrato che migliora la salute gengivale. È più efficace della clorexidina nel ridurre la carica batterica e non interferisce negativamente con la flora fisiologica probiotica. Inibisce la demineralizzazione della dentina e riduce la tendenza a formare carie e placca (Ciric, L, et al., 2011; Zaura, E, et al., 2011; Signoretto, C, et al., 2011; Lingström, P, et al., 2012; Solmaz, G, et al., 2013).
Nel 2015 esce un primo lavoro scientifico che dimostra che il Ganoderma lucidum è in grado di ridurre l’obesità indotta dalla dieta e di alleviare l’infiammazione attraverso la modulazione del microbiota e il ripristino dell’integrità della barriera intestinale in modelli murini (Chang, CJ, et al., 2015). Studi successivi ne confermano i risultati sul microbiota del quale aumenta la biodiversità, e dimostrando anche il suo effetto sul miglioramento della sensibilità insulinica e sulla modulazione della produzione di citochine. I componenti bioattivi responsabili sono sia i polisaccaridi che la frazione solubile in alcool (triterpeni e polifenoli) (Xu, S., et al., 2017; Guo, WL, et al. , 2018).
Interessanti anche i risultati di una nuova ricerca che evidenziano effetti di miglioramento del microbiota e della salute dell’intestino tenue con aumento della produzione di IgA di mucosa, conseguenti alla sua assunzione (Xu S et al., 2017). Tale proprietà ci riporta agli effetti energetici che la Medicina Tradizionale Cinese attribuisce a tale fungo, ossia quelli associati all’elemento fuoco, che comprende, oltre a cuore, triplice riscaldatore e maestro del cuore, anche il meridiano di intestino tenue.
L’Auricularia auricula judae è un fungo con un’interessante sua azione sull’asse epato-intestinale e con effetto anti-infiammatorio e umettante, “rinfrescante” secondo la medicina tradizionale cinese, delle mucose; aumenta il volume fecale grazie alle sue mucillagini e fluidifica la bile; entrambi questi effetti favoriscono la regolarità dell’alvo (Kim, Tae Il, et al., 2004; Zhang, Wen-Ting, et al., 2012).
Tra i dati emersi da uno studio particolarmente interessante vi è il fatto che i polisaccaridi ad alto peso molecolare di Auricularia auricula Judae presentavano un indice prebiotico più elevato rispetto alle altre specie di funghi analizzati, effetto che non era confermato invece per gli oligosaccaridi solubili (basso peso molecolare) (Chiraphon Chaikliang, et al., 2015).
Il fungo più usato nella medicina della tradizione per l’apparato gastroenterico è l’Hericium erinaceus, che, oltre agli effetti diretti sulla mucosa intestinale, esercita anche una potente azione di neuroprevenzione e neuroprotezione, richiamando l’attenzione sulla relazione tra intestino come sistema nervoso enterico (SNE) e cervello (Brain gut-axis = asse intestino-cervello). Un doppio effetto quindi, di potenziamento immunitario e di miglioramento della risposta neurologica anche enterica: attività di neuro-immunomodulazione e riequilibrio dell’asse intestino-cervello. L’Hericium erinaceus protegge la mucosa dello stomaco dai danni indotti da etanolo e da indometacina e ha proprietà di rigenerazione della mucosa gastrica in presenza di ulcere attraverso il miglioramento della secrezione citochinica e l’attivazione dell’azione cicatrizzante dei fibroblasti (Wong, Jing-Yang, et al., 2013; Shao MR., 2014). La sua efficacia è stata dimostrata anche nei confronti dell’Helicobacter pylori responsabile, quando prevalente rispetto alle altre specie, di molte problematiche gastriche quali, gastrite, ulcera gastrica e gastroduodenale, linfoma gastrico del MALT e carcinoma gastrico (Zhu, Y. et al. , 2014; Shang, Xiaodong, et al., 2009; Zhao, Hong-mei, et al, 2009; Liu, Jian-Hui, et al. , 2016;Jun, S. U. N, 2008). Dal punto di vista sintomatologico migliora la gestione dei sintomi della gastrite e del reflusso gastro-esofageo (RGE), e aiuta il recupero funzionale della mucosa gastrica (Jun, S. U. N., 2008).
Dati osservazionali su 56 pazienti affetti da malattie croniche infiammatorie intestinali. Prevalentemente colite ulcerosa, morbo di Chron (Cazzavillan S. – presentazione IMMC9 – 2017) dimostrano la sua efficacia nel ridurre i livelli di calprotectina fecale, parametro collegato allo stato infiammatorio della mucosa intestinale, e nel migliorare sensibilmente la sintomatologia (diarrea, sangue nelle feci, dolore addominale, perdita di peso, astenia, ansia, insonnia e alterata concentrazione).
Il microbiota è un “meta-organismo” che esercita un cross-talk tra l’ambiente e l’organismo ospite ed è necessario per la sopravvivenza, la salute, le funzioni di regolazione a livello sia locale che sistemico e il mantenimento di una barriera mucosale sana. La sua salute impatta quindi su fisiologia e metabolismo, sulle funzioni neurologiche e cognitive, interviene sulla regolazione neuroendocrina, sull’ematopoiesi, riduce l’infiammazione e potenzia le funzioni immunitarie.
L’utilizzo dei funghi siano essi medicinali o culinari esercita quindi un dimostrato effetto di potenziamento del microbiota, motivo per cui sono considerati i “nuovi prebiotici”. In linea generale si osserva un aumento della variabilità del microbiota, della produzione di SCFA e una regolazione del pH (riduzione del pH in direzione aborale) con effetto finale di miglioramento della salute generale dell’organismo.
Nuove linee di ricerca dimostrano i loro effetti sul potenziamento dei farmaci antitumorali proprio attraverso il miglioramento della salute del microbiota. L’assorbimento, l’effetto generale e la resistenza ai farmaci antitumorali è stata associata alla salute del microbiota. In quest’ottica l’uso della micoterapia con un nuovo concetto (funghi interi e non estratti) potrebbe diventare la medicina complementare e integrata del futuro (Liu, LSN et al., 2016).
*Biologa, Spec.Genetica
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