Kenny Kuchta1, Silke Cameron2, Anna Rita Bilia3*, Hans Rausch4, Minwon Lee5, Shao-Qing Cai6, Yukihiro Shoyama7
Nelle medicine tradizionali orientali sono utilizzate diverse piante che, attraverso le metodiche della moderna ricerca scientifica, hanno mostrato di possedere attività antirale nei confronti di svariati virus. In questa review una panoramica di alcune di queste piante che potrebbero essere protagoniste di studi clinici su pazienti COVID-19 e rappresentare dei potenziali rimedi utili a contrastarne l’insorgenza e a contenerne i sintomi.
Alla luce delle difficoltà nel frenare la pandemia COVID-19 anche le piante medicinali possono rappresentare utili rimedi per contrastare l’insorgenza della patologia, contenere i sintomi dell’infezione e potenziare le difese dell’organismo. Le piante medicinali rappresentano una ricca fonte di costituenti attivi definiti “fitocomplesso” ed è proprio la complessità molecolare di questi componenti attivi, che rappresenta uno dei punti di forza degli estratti ottenuti dalle piante medicinali. Il fitocomplesso, grazie ai numerosi costituenti che lo compongono permette una più ampia modulazione di un processo biologico, può contribuire a un miglioramento dei parametri farmacocinetici dei principi attivi oppure può esplicare una sinergia farmacodinamica tra i diversi costituenti, un “gioco di squadra” delle diverse molecole che contiene. Tutte le medicine tradizionali, ma in particolare la medicina tradizionale asiatica, rappresentano un forziere con un vasto numero di piante medicinali che potrebbero essere impiegate per contrastare una infezione virale. Nell’ultimo decennio numerosi sono infatti gli studi effettuati su estratti e preparati di singole piante medicinali o miscele di diverse droghe vegetali della medicina tradizionale asiatica che sono state studiate per selezionare quelle che potrebbero avere un ruolo per contrastare le infezioni virali. Nell’ultimo decennio sono state analizzate diverse piante medicinali asiatiche che hanno mostrato interessanti attività antivirali.
Glycyrrhiza uralensis Fisher (Gan Cao) è originaria della Cina settentrionale, in particolare le steppe asiatiche a ovest. La radice è stata testata su Virus dell’influenza A2 (H2N2), Virus H5N1, Virus H1N1 e influenza A. In particolare l’attività è legata al principio attivo glicirrizina, che ha mostrato molteplici attività antivirali quali la stimolazione della produzione di interferone gamma da parte delle Cellule T e dell’immunomodulazione, insieme a un effetto antiinfiammatorio e una riduzione dell’infezione virale nelle cellule ospiti (1-4).
In un altro studio è stato studiato l’effetto di G. uralensis sull’infiammazione legata al sito di infezione virale da H1N1 in cellule epiteliali bronchiali umane (A549). Nello studio è stata dimostrata una IC50 di circa 50 µg/mL di estratto (5). Uno studio volto all’indagine dell’attività antivirale di diverse saponine isolate ha mostrato che alcune di esse avevano una interessante IC50 nei confronti del Virus dell’influenza virus A/WSN/33 in cellule MDCK con valori compresi tra 39.6 e 49.1 μM, rispetto al valore di 45.6 μM mostrato dal controllo positivo oseltamivir fosfato. Inoltre due saponine presentavano anche una buona azione anti-HIV con IC50 di 29.5 e 41.7 μM, rispettivamente (6).
Un’altra pianta medicinale di interesse per le sue proprietà antivirali è Paeonia lactiflora Pall. (Bai shao) di cui viene usata la radice. Questa specie è originaria delle montagne centrali della Cina nella moderna provincia di Henan, così come della regione costiera del sud-est che fa parte delle odierne province di Zhejiang e Jiangsu. Numerosi studi hanno evidenziato che la pianta testata sul Virus dell’influenza è in grado di inibire l’RNA virale e la sintesi proteica virale, una emoagglutinazione virale e il legame e la penetrazione virale nelle cellule ospiti. In particolare un estratto purificato della radice ha mostrato una IC50 di circa 0,016 mg/mL contro il virus dell’influenza A/ WSN/33 (H1N1), con attività inibitoria ad ampio spettro contro diversi ceppi di virus dell’influenza A umana, inclusi isolati clinici resistenti all’oseltamivir e un ceppo H1N1pdm, in varie fasi del ciclo di replicazione del virus. Test sugli animali in vivo hanno dimostrato che 200 mg/kg/die di estratto hanno offerto una protezione significativa contro l’infezione virale (7).
In uno studio recentissimo, in un estratto acquoso della peonia è stato identificato il pentagalloilglucosio quale inibitore dell’emoagglutinazione indotta dal virus dell’influenza degli eritrociti di pollo. Inoltre pentagalloilglucosio e altri derivati dell’acido gallico hanno significativamente ridotto l’attività della neuraminidasi. Studi di docking molecolare hanno mostrato che l’unità di acido gallico è in grado di interagire con l’ Arg152 della proteina neuraminidasi (8).
Epimedium [A1] koreanum Nakai (Yinyanghuo) è una pianta medicinale proveniente dalle zone temperate del Liaoning orientale e del Jilin meridionale, largamente impiegata nella medicina tradizionale cinese e coreana. Gli studi condotti in vitro hanno evidenziato che l’estratto acquoso della pianta provoca la riduzione della replicazione virale, un aumento della secrezione di interferone di tipo I e citochine pro-infiammatorie, e una immunomodulazione. Gli effetti erano interessanti nel virus dell’influenza A (PR8), Vesicular Stomatitis Virus (VSV), Herpes Simplex Virus (HSV) and Newcastle Disease Virus (NDV) in linee cellulari RAW264.7 e HEK293T. Quando somministrato per os a topi BALB/c l’estratto ha mostrato effetti preventivi contro dosi letali di diversi sottotipi di influenza A (H1N1, H5N2, H7N3 e H9N2) altamente patogeni (9).
Una pianta medicinale asiatica di notevole interesse è rappresentata da Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees originaria dell’India, Sri Lanka, Cina, Thailandia e Malesia . Il nome comune indiano è Kalmegh o Maha-tikta, letteralmente “re dell’amaro”, mentre quello cinese è Chuan Xin Lian, e quello giapponese Senshinren[A2] . È una specie largamente impiegata in Asia e in particolare nella medicina indiana Ayurvedica, nella medicina tradizionale cinese e in quella indonesiana Jamu. Questa specie è impiegata per numerose patologie, inclusa la bronchite e le malattie infiammatorie dell’apparato respiratorio (10). Diversi studi hanno evidenziato che estratti di A. paniculata somministrati a pazienti con infezioni del tratto respiratorio superiore semplice hanno avuto un miglioramento dello stato di salute rispetto al placebo. In un altro studio 158 pazienti con raffreddore comune hanno assunto 1,2 g di estratto secco di A. paniculata per 5 giorni, ottenendo un miglioramento della secrezione nasale, del mal di gola e dei disturbi del sonno. Infine, topi infettati da virus dell’influenza A trattati con un estratto di A. paniculata, hanno dimostrato un incremento del peso corporeo e un miglioramento della funzione polmonare con una riduzione dell’infiammazione (11-13). Da tutti questi studi è stato evidenziato che i meccanismi dell’azione antivirale di A. paniculata sono rappresentati dall’attività sui mediatori NF-κB e JAK-STAT, quindi questa pianta medicinale potrebbe essere utile sia nella prevenzione che nel trattamento di agenti virali. In uno studio (5) è stato studiato l’effetto di A. paniculata sull’infiammazione legata al sito di infezione virale da H1N1 in cellule epiteliali bronchiali umane (A549). Nello studio è stato trovato una IC50 di circa 1.2 µg/mL estratto (5).
Una dose letale di ceppo virale H1N1 è stata inoculata nei topi C57BL/6 per studiare l’attività anti-virale del principio attivo di A. paniculata, l’andrographolide, in combinazione di inibitore dell’ingresso del virus. I topi hanno mostrato un elevato tasso di sopravvivenza, diminuendo la patologia polmonare, il carico virale e l’espressione delle citochine infiammatorie indotte dall’infezione. Studi sul meccanismo hanno mostrato che la via di segnalazione NF-κB e JAK-STAT era coinvolta nell’attività dell’ andrographolide. In conclusione, la combinazione dell’attività di inibizione dell’entrata del virus e di immunomodulazione potrebbe essere un promettente approccio terapeutico per l’infezione da virus dell’influenza (14).
Uno studio di metanalisi ha incluso 33 studi randomizzati per un totale di 7175 pazienti per la valutazione degli effetti di A. paniculata in monoterapia o in miscela di erbe sulla tosse e mal di gola rispetto al placebo. È stato trovato che A. paniculata ha un effetto statisticamente significativo nel miglioramento dei sintomi generali rispetto al placebo, le cure abituali e altre terapie a base di erbe. Gli studi suggeriscono anche che A. paniculata ha ridotto la durata di tosse, mal di gola e congedo per malattia/tempo di risoluzione rispetto alle cure ordinarie. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi e eventi avversi minori erano principalmente gastrointestinali (15).
Infine una prescrizione della medicina tradizionale giapponese Kampo, chiamata Maoto e conosciuta in Cina come Ma-Huang-Tang, può avere un grande impatto sia nel contrastare che prevenire le infezioni virali. Maoto è composta da 4 piante medicinali: 4 g Ephedrae Herba (generalmente Ephedra sinica Staph o altre specie come Ephedra intermediaSchrenk et C.A. Mey., Ephedra equisetina Bge), 3 g Cinnamomi Cortex (Cinnamomum cassia Blume), 4 g Armeniacae Semen (Prunus armeniaca L. o altre specie come Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim., Prunus sibirica L., Prunus mandshurica (Maxim.) Koehne), e 2 g Glycyrrhizae Radix (Glycyrrhiza uralensis Fisher o alter specie come Glycyrrhiza inflate Batal., Glycyrrhiza glabra L.). Maoto (0,9 e 1,6 g/kg/giorno) somministrato per via orale a topi A/J con infezione del tratto respiratorio superiore del virus dell’influenza A/PR/8/34 dopo 4 ore e 52 ore dall’infezione, ha mostrato un significativo effetto antipiretico rispetto al controllo trattato con acqua. La somministrazione di Maoto (0,8 e 1,3 g/kg/giorno) ha ridotto significativamente la quantità dei virus nei fluidi nasale e broncoalveolare dopo 52 ore dall’infezione, e ha aumentato significativamente gli anticorpi IgM, IgA e IgG1 del virus dell’influenza rispettivamente nei fluidi nasale e broncoalveolare e nel siero. Questi risultati indicano che Maoto esercita attività antipiretica nei topi infetti da virus influenzale e nell’effetto di riduzione del virus in una fase iniziale dell’infezione, probabilmente attraverso un aumento degli anticorpi naturali legati al virus (16).
In uno studio randomizzato, la formulazione Maoto è stata comparata per efficacia nel trattamento dell’influenza rispetto ai farmaci antivirali oseltamivir e zanamivir[A3] . Tutti e tre i farmaci hanno mostrato un miglioramento simile per quanto riguarda la sintomatologia, mentre non sono stati trovati eventi avversi gravi per la formulazione composta rispetto ai farmaci di sintesi. Sono stati arruolati 28 pazienti adulti con sintomi influenzali, inclusa la febbre, e positivi alla diagnosi di influenza. I dati dei 28 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere Maoto (n = 10), oseltamivir (n = 8), o zanamivir (n = 10) sono stati analizzati per la durata della febbre (> 37,5 °C) e il punteggio totale dei sintomi dalle schede dei sintomi registrati dal paziente. L’isolamento virale e le misurazioni delle citochine sieriche sono state eseguite anche nei giorni 1, 3 e 5. Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi nel punteggio totale dei sintomi tra i tre gruppi. Frequenze virali persistenti e livelli sierici di citochine (IFN-α, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-α) durante il periodo di studio non hanno mostrato differenze tra i tre gruppi (17).
Una recente metanalisi ha comparato l’efficacia di studi clinici che hanno impiegato Maoto più inibitori della neuraminidasi rispetto ai soli inibitori della neuraminidasi o al solo Maoto rispetto ai soli inibitori della neuraminidasi. La principale misura di esito (efficacia) era il periodo di tempo dall’inizio della terapia alla risoluzione dei sintomi influenzali (febbre, mal di testa, malessere, mialgia e brividi) e isolamento del virus Le misure secondarie di esito (sicurezza) erano le seguenti: (a) effetti collaterali e reazioni avverse, come nausea, comportamento anormale o interruzione del sintomatico trattamento; (b) morbilità (complicanze causate da infezione da influenza) o mortalità; e (c) ricovero in ospedale per qualsiasi motivo. Sono stati identificati dodici studi rilevanti, inclusi due studi randomizzati controllati e dieci studi non randomizzati. È stato evidenziato che Maoto in associazione agli inibitori della neuraminidasi era superiore agli inibitori della neuraminidasi da soli in termini di durata della febbre in 5 studi. La durata dei sintomi o dell’isolamento del virus non differiva tra Maoto e inibitori della neuraminidasi (18).
Questa breve review ha messo in evidenza come le piante qui riportate potrebbero essere possibili candidate per studi clinici su pazienti COVID-19 e rappresentare utili rimedi per contrastare l’insorgenza o contenerne i sintomi, o anche per potenziare le difese dell’organismo.
1Forschungsstelle für fernöstliche Medizin; 37075 Göttingen, Germany;
2Clinic for Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology, University Medical Center Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, Germany;
3Department of Chemistry, University of Florence, Via Ugo Schiff 6, 50019 Sesto Fiorentino, Italy;
4Phytochem Referenzsubstanzen, Neu-Ulm, Germany;
5Laboratory of Pharmacognosy and Natural Product-based Medicine, College of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul 156-756, Korea;
6International Cooperative Center for Researches of Medicinal Resources, Pekin University Health Center, Peking University, 38 Xue-yuan Road, Haidian District, Beijing, China 100191;
7Faculty of Pharmacy, Nagasaki International University, 2825-7, Sasebo, Nagasaki 859-3298, Japan
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