* Andrea Ossato
** Marco Passerini
Grazie alle loro variegate attività biologiche, da quelle di tipo salutistico a quella psicotropa, i funghi sono da millenni patrimonio di molte medicine tradizionali e di rituali mistico-religiosi, oltre che un alimento consumato comunemente in diverse parti del mondo. A cavallo del nuovo milennio l’attenzione per i funghi medicinali è cresciuta anche in Occidente e i lavori scientifici tesi a validarne le proprietà sono innumerevoli ma, come è buona abitudine non solo per la Micoterapia, vanno letti e valutati con la dovuta attenzione.
Abstract
Mycotherapy is a practice that uses the medicinal mushrooms as health promoting agents, in order to prevent or treat different illnesses. Although, in the past, fungi were considered plants and to date often mushrooms are classified as vegetables and mycotherapy as a part of phytotherapy, they are actually fungi with specific characteristics that distinguish them from plants. Thus, Mycotherapy should be considered an indipendent practice characterized by an increasing scientific and economic interesting. For this reason, is important to select, use and recommend products according to scientific evidence instead of fall into fake news without scientific rigor. Indeed, a safe and quality medicinal mushrooms supplement should be an extract, well titrated in specific active compounds (β-glucan, α-glucan, triterpenes and polyphenols), and the presence of vitamin C is not necessary for the bioavailability of β-glucan. Finally, it must be considered that could be some contraindications and/or possible adverse effects that have to be known.
La Micoterapia (dal greco mýkēs, “fungo” e therapeía, der. di therapeúō, “curo/a”), è una terapia che utilizza i funghi, o i loro metaboliti secondari, a scopo benefico come rimedio preventivo o integrativo per diverse patologie. Spesso viene definita come branca della Fitoterapia e i funghi vengono ancora classificati come piante, tuttavia è ormai noto che i funghi appartengono al regno dei “Fungi” (Nees 1817 e Whittaker 1968), con alcune caratteristiche ben distinte dal mondo delle piante (Alexopoulos et al., 1996; Feeney et al., 2014):
– alimentazione eterotrofa e non autotrofa;
– pareti cellulari costituite prevalentemente da chitina e non da cellulosa;
– mancanza di tessuti differenziati e di elementi conduttori di linfa;
– sistema riproduttivo tramite spore, e non attraverso uno stadio embrionale.
Inoltre, dal punto di vista evolutivo, i funghi sono più vicini agli animali che alle piante e costituiscono un Regno distinto da quello delle Piante e degli Animali: “Fungi o Mycota”. Per questo motivo, la Micoterapia, pur mantenendo delle caratteristiche comuni alla Fitoterapia, dovrebbe essere considerata una pratica terapeutica indipendente, che pur avendo origini molto antiche, solo negli ultimi decenni ha attratto significativamente l’interesse scientifico (Pennerman et al., 2015) aumentandone conseguentemente in modo esponenziale, anche l’interesse commerciale (Feeney et al., 2014).
Infatti, dal 2000 a oggi, si è registrato un significativo aumento delle pubblicazioni scientifiche su PubMed, che a oggi, solo su questo database scientifico, ricercando “medicinal mushrooms”, conta circa 1198 articoli.
Questo acceso interesse scientifico viene considerato causa, ma talvolta anche conseguenza, di un altrettanto incremento del giro d’affari legato alla filiera dei funghi medicinali la cui produzione mondiale dal 1970 al 2011, è cresciuta da meno di 1 milione a 7,7 milioni di tonnellate (mt; Feeney et al., 2014). Inoltre, per fare un esempio, il valore di mercato dei prodotti a base di Ganoderma lucidum è stato stimato in 1,628 milioni $ nel 1995, mentre nel 2006, solo nei paesi occidentali, il loro valore di mercato annuale, era di circa 1,5 miliardi $ (Pennerman et al., 2015).
Attualmente, solo il 10% delle specie di funghi è conosciuto e studiato e dagli anni ’60 del secolo scorso sono stati brevettati alcuni farmaci come: Befungin (Russia; estratto di Chaga – Inonotus obliquus), Lentinan (estratto di Lentinus edodes – Shiitake), Frazione D da Maitake (Grifola frondosa), Sizofiran (estratto da Schizophyllum commune), Krestin o PSK (Polysaccharide-K estratto da Trametes versicolor sin. Coriolus; Giappone).
Recentemente, è stata scoperta una nuova classe di farmaci antibiotici di origine semisintetica, i Pleuromutilin derivati (nello specifico: tiamulin, valnemulin e retapamulin) caratterizzati da un basso potenziale di indurre resistenza nei batteri mirati (Paterson e Lima 2014, de Mattos-Shipley et al., 2016).
I Pleuromutilin derivati sono stati scoperti da due specie di funghi (Pleurotus passeckerianus e Pleurotus mutilus) ora noti come genere Clitopilus, i quali producono una sostanza antibatterica attiva su batteri Gram-positivi, nota come “pleuromutilina”. Dieci anni dopo la sua scoperta, Arigoni (Arigoni 1962) e Birch (Birch et al., 1966) ne svelarono indipendentemente la formula chimica.
Sebbene la pleuromutilina stessa abbia una modesta attività antibatterica, non è mai stata commercializzata. Tuttavia, sono stati condotti approfonditi studi di relazione struttura-attività (SAR) su più di 1200 derivati semisintetici con lo scopo di migliorarne la MIC (Minima Concentrazione Inibente, ossia la più bassa concentrazione di una sostanza antimicrobica capace di inibire la crescita di un batterio) e le sue proprietà farmacocinetiche. Ciò ha portato prima alla commercializzazione di due antibiotici impiegati in campo veterinario: tiamulin (Sandoz) e valnemulin (Novartis), entrambi usati in campo avicolo e suinicolo come trattamento e profilassi per dissenteria causata da batteri Gram positivi e infezioni da Mycoplasma spp. e nel 2007 all’approvazione del primo antibiotico per uso umano, retapamulina (GlaxoSmithKline) utilizzato nel trattamento topico per infezioni cutanee da impetigine (tipicamente causate da batteri Gram-positivi come Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes).
A oggi, la ricerca è ancora in corso per sviluppare nuovi Pleuromutilin derivati che potrebbero essere impiegati come antibiotici sistemici a uso umano. Un composto molto promettente è la lefamulina, un derivato sviluppato da Nabriva Therapeutics che sta per entrare negli studi clinici di fase III per il trattamento di polmoniti moderate/gravi acquisite in comunità (de Mattos-Shipley et al., 2016).
I funghi sono apprezzati anche per l’elevato valore nutrizionale in quanto ricchi di proteine. Essi rappresentano una preziosa fonte di metaboliti secondari come: steroidi, terpeni, antrachinoni, chinoloni e derivati dell’acido benzoico, nonché di metaboliti primari come: peptidi e proteine, acido ossalico, importanti acidi grassi, aminoacidi essenziali, fibre alimentari, glicosidi, alcaloidi, oli volatili, terpenoidi, tocoferoli, fenoli, flavonoidi, carotenoidi, folati, lectine, enzimi, acidi organici e vitamine nutrizionalmente molto importanti (in modo particolare B1, B2, B12, C, D, ed E) e polisaccaridi noti principalmente come β-glucani, metaboliti versatili con una vasta gamma di attività biologiche (Chatterjee et al., 2017).
Oltre alle altre vitamine, e a elementi essenziali come potassio, magnesio, calcio, fosforo, rame, ferro e zinco, il fungo è un alimento unico che può fornire vitamina D
il cui livello, può essere tuttavia significativamente incrementato dall’esposizione all’irradiazione UV (UVB) o alla luce solare (vedi tabella 1).
Per esempio, nel caso di Agaricus bisporus, quando è esposto ai raggi UV durante la coltivazione, si verifica un aumento significativo nella quantità di vitamina D (fino a 11,2 μg/100 g-1, in confronto a 0,2 μg in uno non esposto (Roupas et al., 2014). Pratica a oggi regolamentata dal regolamento europeo di esecuzione (UE) 2017/2470 relativamente ai funghi Agaricus bisporus, i quali, devono essere venduti con la denominazione “funghi (Agaricus bisporus) trattati con raggi UV” se sottoposti dopo il raccolto a un trattamento ai raggi UV (irraggiamento con luce ultravioletta a una lunghezza d’onda compresa tra 200 e 800 nm) che consente di ottenere un tenore di vitamina D2 ≤ 20 µg/100g di peso fresco.
I biocomponenti sopracitati, variano nelle diverse specie di funghi. Inoltre, il loro contenuto e il valore nutritivo dei diversi funghi dipendono da numerosi fattori:
– genere;
– substrato;
– coltivazione;
– fase di sviluppo;
– età;
– condizioni di conservazione post-raccolto;
– pratiche di lavorazione.
Tuttavia, in generale, i funghi sono caratterizzati da basse quantità di grassi (1-4% in peso circa), dove i principali acidi grassi sono: l’oleico (C18: 1), il linoleico (C18: 2) e il palmitico (C16: 0). Anche il contenuto di proteine varia notevolmente tra le diverse specie di funghi (dal 4 al 35% in peso circa) anche se genericamente sono considerati come una buona fonte di proteine, con leucina, valina, glutammina, acido glutammico e aspartico come amminoacidi più abbondanti (Chatterjee et al., 2017).
I funghi sono altresì considerati “iperaccumulatori”, in quanto hanno la capacità di accumulare nel corpo fruttifero, ingenti quantità di elementi se presenti nel substrato in cui vivono, tra cui anche metalli pesanti (figura 2) (Chatterjee et al., 2017).
La vera ragione di questa caratteristica, peraltro condivisa anche con alcuni generi di piante, rimane ad oggi sconosciuta; alcuni ricercatori ipotizzano possa essere un meccanismo difensivo contro nemici naturali quali: batteri, microfunghi patogeni, insetti ecc. È anche possibile che tali funghi manchino dei meccanismi biochimici atti a escludere o a espellere questi elementi, rispettivamente durante o dopo l’assorbimento.
Il fenomeno dell’iperaccumulazione tuttavia può essere sfruttato positivamente per fornire estratti ricchi in particolari elementi desiderati, come si può dedurre da alcuni studi effettuati su Lentinus edodes (Shiitake) arricchito in micro elementi come Ag, Se e Li (Turlo et al., 2010; Assuncao et al., 2012).
Un altro aspetto positivo che sfrutta questa caratteristica dei funghi, è il “biorisanamento”, meglio noto come “phytoremediation” – a riprova del fatto che anche alcune piante sono iperaccumulatori nel 2010 ne sono state riconosciute 450 diverse specie in grado di iperaccumulare i metalli – ossia una tecnologia di bonifica ambientale che sfrutta alcune specie vegetali in grado di biodegradare o detossificare sostanze inquinanti. È considerata una tecnologia di bonifica efficace sulle più diffuse contaminazioni ambientali, che ha il vantaggio di poter essere applicata in situ, senza rimuovere la matrice ambientale contaminata (Peuke and Rennenberg, 2005).
Visto le caratteristiche descritte, è a maggior ragione importante assicurare elevati standard di qualità del materiale fungino (mediante analisi residuali) destinato alla vendita, in particolar modo se il prodotto finito è impiegato come integratore alimentare nell’ambito salutistico.
A questo proposito infatti, i funghi rappresentano un’importante risorsa di principi attivi (che devono però essere ben titolati e opportunamente esplicitati in etichetta come garanzia di qualità), caratterizzati principalmente da polisaccaridi (β-glucani e α-glucani), ma anche da triterpeni e polifenoli (Cheng et al., 2017).
Fake 1 – Non tutti i β-glucani sono uguali. Un fungo medicinale non vale l’altro
I polisaccaridi bioattivi fungini sono spesso descritti come “Biological Response Modifier” per la loro comune abilità di attivare la risposta immunitaria dell’ospite mediante diversi recettori tra cui: Dectina-1, il recettore del complemento (CR3) e TLR-2/6 (vedi figura 3), inoltre possiedono innumerevoli azioni specifiche a seconda del tipo di fungo da cui vengono estratti e dal tipo di estrazione (Chen and Seviour, 2007; Giavasis, 2014; Su et al., 2016).
Per questo motivo è importante diffidare da integratori alimentari “mal titolati” (o con titolazioni di b-glucani inferiori al 30%), con titolazioni ingannevoli, riportanti cordicepina in quanto scarsamente biodisponibile per os e/o lentinano poiché ben assimilato solo in formulazioni particolari e comunque soggetto a tolleranza nel lungo periodo (Hanaue et al., 1989; Shimizu et al., 2009; Lee et al., 2017) o ancor peggio titolati solo in polisaccaridi (senza specifiche sulla tipologia di polisaccaridi: a e b-glucani).
I b-glucani fungini infatti, ben si distinguono dai b-glucani derivanti da altre fonti come il lievito o i cereali e la loro azione biologica dipende da diversi fattori come struttura chimica, caratteristiche chimico-fisiche, grado di solubilità, peso molecolare, grado di ramificazione, tipo di zuccheri o presenza di gruppi non zuccherini (vedi figura 4). A tal proposito infatti, il maggior effetto sul sistema immunitario si è evidenziato con b-glucani caratterizzati da corte ramificazioni, grado di ramificazione compreso tra 0,20 (1 ogni 5 residui) – 0,33 (1 ogni 3 residui) e alto peso molecolare relativo, maggiore di 100 KDa (vedi tabella 2) (Synytsya and Novák, 2013).
Come si deduce dalla complessità e dalla vastità dell’argomento, l’uso dei funghi medicinali come integratori alimentari, richiede la capacità di saper valutare, scegliere e consigliare, secondo il rigore scientifico ed entro le misure consentite dalla legge, per potersi orientare correttamente tra gli integratori alimentari a base di funghi medicinali presenti nel mercato.
A tal proposito, di seguito cercheremo di far chiarezza su alcune “fake news” relative proprio alla micoterapia.
Innanzitutto, è doveroso e corretto sottolineare che a oggi, in Italia, i “funghi medicinali” possono essere venduti sotto diverse categorie merceologiche: principalmente come alimenti o integratori alimentari. In quest’ultimo caso, la normativa di riferimento (Direttiva 2002/46/CE, attuata con il decreto legislativo 21 maggio 2004, n. 169 e il recente Decreto del 10 Agosto 2018 che ha aggiornato il Decreto ministeriale del 27 marzo 2014 e quello precedente del 9 luglio 2012; http://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2018/09/26/224/sg/pdf), consente alle aziende produttive di immettere nel mercato un nuovo integratore alimentare (previa notifica ministeriale), attenendosi rigorosamente in termini di: pianta/fungo, parte utilizzata e claims ammessi, a quanto riportato nella cosiddetta “Lista Positiva” (Allegato 1 al DM 10 Agosto 2018; http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=1544; vedi esempio figura 5).
Questa breve ma doverosa parentesi legislativa, perché a oggi, in commercio, si trovano integratori alimentari composti da estratti miceliali di Lentinus edodes (o Lentinula edodes, Shiitake), quando il Ministero della Salute consente esclusivamente l’impiego del corpo fruttifero (o sporoforo). Ci sarebbero altri esempi di questo tipo, ma è sufficiente questo inciso per cercare di allarmare e tutelare i professionisti, i commercianti e l’utente finale, che vendono, consigliano e utilizzano questi prodotti evitando di incorrere in spiacevoli sanzioni.
Fake 2 – Del “totum”
Gli integratori alimentari a base di “funghi medicinali” si presentano principalmente come compresse, capsule e più raramente in formato liquido, costituiti o dal cosiddetto “totum” (funghi essiccati, polverizzati e lavorati nelle diverse forma di dosaggio disponibili) oppure da “estratti” (funghi essiccati, polverizzati ed estratti con un solvente che può essere: acqua, alcol, solvente idroalcolico o CO2 supercritica, che vengono poi opportunamente allontanati senza lasciare residui). In questi ultimi preparati, tecnologicamente più all’avanguardia e scientificamente più vicini ai numerosi studi scientifici riscontrabili in letteratura, a seconda del solvente utilizzato, danno origine a prodotti con indicazioni specifiche e distinte. Il processo estrattivo infatti, rappresenta sicuramente un ulteriore passaggio lavorativo in fase di produzione ma garantisce una maggior sicurezza e qualità del prodotto finale. Attraverso l’estrazione e la standardizzazione infatti, non solo si garantisce un elevato apporto di principi attivi, dalle 5 alle 10 volte superiore rispetto a quelli apportati dal “totum” (Coy et al., 2015), che rimane costante nei diversi lotti di produzione; ma vengono anche eliminate sostanze indesiderate (fibre indigeribili, composti sensibilizzanti) o addirittura sostanze tossiche e pericolose per la salute, come potenziali inquinanti (vedi figura 6).
Nell’ambito di un’integrazione alimentare efficace quindi, è consigliabile utilizzare prodotti contenenti estratti, evitando quelli costituiti dal “totum”, sia per i motivi spiegati pocanzi sia perché nel “totum” (corpo fruttifero polverizzato) possono essere presenti spore che essendo considerate aeroallergeni, possono indurre in soggetti predisposti, sintomi allergici (Fischer et al., 1999). Anche la stessa chitina (fibra insolubile e principale costituente della parete cellulare delle cellule fungine) sembra possa avere un ruolo nella patogenesi dell’asma mediato dall’azione delle micro/medie particelle di chitina sui macrofagi alveolari (Reese et al., 2007).
Inoltre, un recente studio (Shang et al., 2016) evidenzia la scarsa azione biologica dei preparati a base di fungo polverizzato, azione che viene nello studio potenzialmente incrementata attraverso la sonicazione. Inoltre, si ricorda che la Medicina Tradizionale Cinese (MTC), utilizza da millenni i funghi medicinali, soprattutto sotto forma di decotti, che sono una semplice ma efficace estrazione acquosa.
Un aspetto importante da considerare, ampiamente riportato in letteratura, è l’insorgenza di dermatite fascicolare dopo l’utilizzo di Lentinus edodes (Shiitake; vedi figura 7) principalmente consumato crudo ma anche sotto forma di polvere “totum” presente in preparati salutistici. Tale correlazione, anche se riscontrata nel 2,2 % dei casi analizzati (vedi tabella 3; Nguyen et al., 2017), rimane comunque un dato importante da non sottovalutare.
Nonostante i diversi metodi di estrazione siano processi costosi, possono influenzare notevolmente l’attività biologica dei singoli prodotti e migliorarne il profilo di qualità e sicurezza. Inoltre, gli estratti oltre a essere preferiti negli studi scientifici (quindi più studiati), permettono la miglior assimilazione dei principi attivi altrimenti confinati nelle cellule fungine, la cui parete è formata da chitina, difficilmente degradata nello stomaco per la scarsa presenza dell’enzima Chitinasi (Paoletti et al., 2007), aumentando così l’efficacia e la sicurezza, caratteristiche imprescindibili per un prodotto di qualità.
Fake 3 – Attenzione alla titolazione, non solo β-glucani
Un’altra caratteristica da non trascurare è che pur avendo dei target comuni come l’azione di regolazione del sistema immunitario (utile come integrazione per diverse patologie), della glicemia e della colesterolemia (Chen and Seviour, 2007; Martel et al., 2016), ciascun fungo presenta delle caratteristiche peculiari che ne giustificano l’utilizzo specifico tenendo presente anche l’importante fattore della cronobiologia. Questo a sostegno del fatto che non solo un fungo non vale l’altro ma anche la posologia e l’orario dell’assunzione sono fondamentali per il successo della terapia integrata (Powell, 2004).
Hericium erinaceus, per esempio, deve le sue note e specifiche azioni neuroprotettive e di sostegno delle funzioni gastrointestinali in particolare modo alla presenza di polifenoli e terpenoidi (erinacine e hericenoni; Friedman, 2015), che per questo devono essere titolati ed espressi in etichetta.
Fake 4 – “La vitamina C migliora l’assorbimento dei β-glucani”
Per quanto riguarda il ruolo, tanto acclamato, della vitamina C, nel migliorare l’assorbimento intestinale dei b-glucani, si sottolinea che a oggi in letteratura, sull’argomento, ci sono solo tre incoraggianti evidenze in vitro/ex vivo (Konno, 2009; Duan et al., 2017; Zhao et al., 2017). Questi studi sottolineano tuttavia che il potenziale effetto sinergico tra funghi medicinali e vitamina C, sia indotto dalla sinergia dei meccanismi d’azione dei singoli composti e non già da un miglior assorbimento intestinale dei β-glucani favorito dalla vitamina C.
Inoltre, un recente studio clinico conferma che l’acido ascorbico (2,5 g/die per OS) non altera nemmeno la farmacocinetica dei composti triterpenoidi (es. acido ganoderico A) presenti soprattutto nell’estratto idroalcolico e/o alcolico di Ganoderma lucidum e importanti per le loro comprovate attività antinfiammatorie e/o in campo oncologico, dimostrando nuovamente come la co-somministrazione di vitamina C non interferisce con la loro farmacocinetica (Tawasri et al., 2016). Per questi motivi, visto il costo irrisorio dell’acido ascorbico, sembra più un pretesto commerciale che una notizia scientificamente fondata.
Fake 5 – Possibili effetti avversi, anche i funghi hanno delle controindicazioni
Un ultimo doveroso inciso va fatto sulla sicurezza degli integratori alimentari a base di funghi medicinali e sui loro possibili effetti avversi. Infatti, come nell’ambito della fitoterapia, sono da considerare interazioni, possibili controindicazioni e/o effetti avversi, dato che anche gli estratti a base di funghi medicinali, pur essendo ben tollerati, hanno delle caratteristiche a cui prestare attenzione, in particolar modo con l’utilizzo di: Inonotus obliquus, Agaricus subrufescens, Auricularia auricula judae e Lentinus edodes, soprattutto se assunti sotto forma di “totum”.
Nello specifico, è stato evidenziato attraverso studi in vivo su modello animale che sia l’Agaricus subrufescens che lo Shiitake (Lentinus edodes) possono ridurre l’espressione del citocromo P450-1A prolungando la durata e/o l’intensità di terapie farmacologiche in atto (Hashimoto et al., 2002; Okamoto et al., 2004). Nella fattispecie, la capacità di inibire il citocromo P450-1A (noto anche per metabolizzare sostanze pro-carcinogene nelle forme attive), potrebbe essere uno dei possibili meccanismi d’azione che ne favoriscono l’efficacia e l’utilizzo in campo oncologico.
Tuttavia, con l’utilizzo di Auricularia prodotto grezzo (Lang et al., 2016) e, come già accennato, in particolar modo con l’utilizzo di Shiitake sono presenti in letteratura più di 50 case report clinici riportanti reazioni avverse (in seguito all’utilizzo di Lentinus edodes polvere e/o grezzo e poco cotto) caratterizzate da dermatite flagellata e/o vesciche boccali probabilmente indotte dalla presenza proprio di Lentinano in pazienti predisposti piuttosto che da una possibile fotosensibilizzazione o da una possibile interazione con due classi di farmaci: gli ACE-inibitori e i diuretici (queste ultime sono ipotesi formulate in alcuni case report che vengono riportati per onestà e divulgazione scientifica) (Poppe et al., 2012; Czarnecka et al., 2014; Nguyen et al., 2017; Santos et al., 2018).
Per quanto riguarda il Chaga (Inonotus obliquus), a dimostrazione di quanto sia importante il tipo di estratto impiegato, si sottolineano due diverse possibili interazioni. Con l’estratto acquoso infatti vista la significativa presenza di ossalati e un caso di nefropatia, è da sconsigliare in pazienti con insufficienza renale e nefrolitiasi (Kikuchi et al., 2014); diversamente invece l’estratto alcolico è da sconsigliare se il paziente sta assumendo farmaci antiaggreganti piastrinici e/o ipoglicemizzanti per possibili effetti additivi (Hyun et al., 2006).
Conclusioni
Come è evidente, la micoterapia è un mondo affascinante e ricco di interessanti opportunità per la salute non solo dell’uomo ma anche degli animali. Tuttavia, essendo uno strumento complesso e relativamente nuovo o che quantomeno viene spesso visto con diffidenza, presenta ancora numerosi scogli e la necessità di doverosi approfondimenti scientifici per poterlo utilizzare sempre meglio e con maggiore sicurezza, precisione e consapevolezza.
Anche per questo motivo è importante la condivisione scientifica nonché la precisione e la veridicità delle informazioni date.
* R&D Section Golden Wave s.a.s., Cittadella (PD)
** C.E.O. Golden Wave s.a.s., Cittadella (PD)
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