* Lucrezia Di Nicolantonio

** Piera Di Martino

Le ceramidi come arma di difesa della nostra pelle

* Lucrezia Di Nicolantonio

** Piera Di Martino

La scienza ha constatato come le ceramidi ricoprono un ruolo fondamentale nella salute della pelle, dei capelli e delle unghie. In particolar modo risultano efficaci nel contrastare la disidratazione e nel mantenere integra la barriera cutanea. Ad oggi esistono numerosi prodotti cosmetici ed integratori formulati con questo tipo di lipidi, soprattutto di origine vegetale, che aiutano a prevenire la perdita di acqua ed i segni di invecchiamento, contrastando anche diverse patologie cutanee spesso collegate a fastidiosi sintomi come secchezza e prurito.

La funzione primaria della pelle è quella di creare un confine tra il nostro organismo e l’ambiente esterno. È la prima linea di difesa del nostro corpo e lo protegge dalla perdita di acqua e componenti fondamentali, limitando anche l’entrata di agenti esterni pericolosi, come batteri e composti tossici. La principale barriera della pelle è rappresentata dallo strato corneo, ovvero la parte più esterna che è formata da strati di cellule biologicamente morte, i corneociti cheratinizzati. Questo tipo di cellule rappresenta l’ultimo stadio evolutivo dei cheratinociti, che diventano piatti e privi di nucleo, e sono rinnovati ogni 15 giorni tramite il processo di desquamazione. 

A riempire lo strato intercellulare tra i corneociti ci sono strutture lamellari lipidiche (1). La componente lipidica, da sempre conosciuta come la principale responsabile della barriera di permeabilità che impedisce il passaggio dell’acqua, è stata definita in termini di struttura molecolare e arrangiamento lipidico soltanto negli anni ’80, ed è composta da ceramidi, colesterolo ed acidi grassi. Questi grassi si dispongono tra i corneociti secondo un modello chiamato “brick and mortar” che letteralmente significa “mattoni e malta”, dove i mattoni sono rappresentati dalle cellule, mentre il materiale di riempimento tra questi dalla componente grassa. Nello strato corneo, i lipidi rappresentano il 15% in peso, aggiungendosi al 15% di acqua ed al 70% di proteine. Questa architettura perfetta dello strato corneo, se compatta ed integra, assicura la salute della nostra pelle, grazie quindi all’azione dei lipidi che partecipano alla regolazione del contenuto di acqua, prevenendo la perdita di acqua transepidermica (Trans Epidermal Water Loss, TEWL) (2) (Figura 1). 

Le ceramidi rappresentano circa il 50% della componente lipidica dello strato corneo e sono un gruppo eterogeneo di sfingolipidi composti generalmente da una catena carboniosa, legata con legame amidico ad una catena di acidi grassi (Figura 2).

Esiste una grande eterogeneità di ceramidi e si dividono in almeno 13 classi, che si differenziano per le diverse caratteristiche strutturali della molecola della testa polare o e della catena di acidi grassi.

La catena carboniosa può essere un Δ4-monoinsaturo come sfingosina o 6-idrossi-sfingosina, o saturo come fitosfingosina, o sfinganina o diidrosfingosina (Figura 3), con un gruppo ammininco in C2 a cui si lega un acido grasso con legame ammidico. 

La struttura fondamentale di una ceramide è costituita da una testa polare caratterizzata dalla presenza di gruppi idrossilici che sono in grado di formare legami a idrogeno tra gruppi adiacenti o altre molecole, tra cui l’acqua. Il numero di questi gruppi -OH sembra essere fondamentale per l’integrità di barriera. La catena acilica è responsabile della eterogeneità di questo gruppo di molecole: può essere di diverse lunghezze (C16-C30), può avere diversi gradi di insaturazione e diversi gradi di idrossilazione. Gli acidi grassi delle ceramidi epidermiche sono di 4 tipi: non-idrossilati saturi, tipi α-idrossiacido, ω-idrossiacido o ω-idrossiacido esterificato (Figura 4). Solitamente le catene carboniose predominanti sono quelle a 24-26 atomi di carbonio, mentre le C16-18 sono presenti in minor quantità. 

Una delle più importanti ceramidi che possiamo trovare nell’epidermide umana è l’acil-ceramide (Figura 5), formata da una molecola di sfingosina a cui è legato un acido grasso C30-34, con un ossidrile in posizione ω, su cui è esterificata un’altra molecola di acido grasso insaturo, solitamente l’acido linoleico. Quando l’acido linoleico, che ricordiamo essere un acido grasso essenziale che l’organismo deve apportare con la dieta dall’esterno, è sostituito da acido oleico o acido stearico proprio in seguito ad una carenza di acido linoleico, si osserva una sindrome da carenza di acidi grassi essenziali, che si manifesta con dermatite squamosa o alopecia. 

La combinazione dei 4 diversi tipi di base in Figura 3 ed i 4 acidi grassi in Figura 4, portano alla formazione di almeno 16 classi di ceramidi nell’epidermide umana. Tra queste è compresa anche la glucosil ceramide, che ha un residuo zuccherino (solitamente glucosio) legato all’ossidrile in C1 (Figura 6). (3)

Fino a qualche anno fa, la nomenclatura delle ceramidi era basata su una serie di numeri a seconda della separazione cromatografica di ogni classe, determinata utilizzando le ceramidi estratte dalla pelle di maiale. Ad oggi, la nomenclatura si basa sulla loro struttura molecolare in cui ogni carattere indica il tipo di acido grasso ed il tipo di base sfingoide. Per gli acidi grassi, abbiamo le sigle N, A, O ed EO che rappresentano rispettivamente il non idrossilato, l’α-idrossiacido, l’ω-idrossiacido ed l’ω-idrossiacido esterificato. Per le basi, S sta ad indicare la sfingosina, H sta per 6-idrossisfingosina, P per fitosfingosina ed SP per sfinganina o diidrosfingosina. Per fare degli esempi, dire CER NS, è indicare una ceramide in cui come base sfingoide c’è la sfingosina e come acido grasso quello non idrossilato. La CER NS, sulla base della vecchia nomenclatura era CER2. Per dire invece, per esempio, CER 9, ad oggi utilizziamo la sigla CER EOP, perché formata da ω-idrossiacido non esterificato e fitosfingosina. (2).

È grazie alla struttura anfifilica delle ceramidi, data dalla polarità della testa e dalle due catene completamente idrofobiche (quella sfingoide e l’acido grasso), che le molecole riescono a disporsi in maniera ordinata e parallela tra loro, formando insieme agli altri lipidi di membrana, delle lamelle. Tra questi strati lamellari, si frappongono gli strati acquosi che, se la componente lipidica è integra, sono completamente trattenuti all’interno dello strato corneo mantenendo così la pelle idratata (Figura 7).

Quando dunque il contenuto di ceramidi diminuisce o avviene un cambiamento nella struttura, la funzione barriera viene meno, portando ad una riduzione del contenuto acquoso con conseguente disidratazione (2). 

A conferma di questo importante ruolo delle ceramidi, sono stati effettuati studi utilizzando alcuni modelli di membrane come, per esempio, liposomi formati da mix di lipidi tipici dello strato corneo, i quali hanno dimostrato come le ceramidi svolgono un ruolo importante nel preservare la permeabilità e l’integrità della pelle (5). 

La perdita dell’integrità di barriera cutanea

Molte possono essere le cause che portano ad un danneggiamento della barriera lipidica dello strato corneo, a causa di un’anomala distribuzione o semplicemente di una riduzione del quantitativo di ceramidi. Livelli più bassi di questo lipide si possono riscontrare a seguito di una serie di situazioni che possono essere esterne o fisiologiche, acute o croniche. Per esempio, alcuni fattori esterni che possono danneggiare la componente lipidica dello strato corneo sono solventi organici, sostanze chimiche, metalli, detergenti e tensioattivi particolarmente aggressivi, rimozione di nastro adesivo, ma anche un’acqua particolarmente “dura”. Anche situazioni ambientali sfavorevoli incidono sul quantitativo di ceramidi, e tra queste ci sono i raggi UV (6),  ed i cambiamenti stagionali, come nel caso di un eccessivo freddo invernale. In questi casi, ci troviamo di fronte ad un danno momentaneo, che porta ad un aumento della TEWL, ad una perdita di ioni come calcio e potassio, ad un aumento del pH ed al rilascio di fattori infiammatori come per esempio le citochine. È a questo punto che la barriera prova a ripararsi da sola per tentare di bloccare o rallentare la perdita di acqua.

Ma possono esserci anche danni cronici, come alcuni tipi di patologie della pelle, che portano ad un malfunzionamento del metabolismo dei lipidi. Questo è ciò che accade nel caso di soggetti con pelle atopica, oppure nella dermatite da contatto, nell’ittiosi, nell’acne, nella discheratosi, ed in casi di dermatite atopica e psoriasi. Anche in questo caso, molti studi hanno dimostrato l’importanza del ruolo delle ceramidi nell’integrità della barriera cutanea, per evitare la perdita di acqua transcutanea e quindi la secchezza cutanea. 

Esiste anche una serie di fattori fisiologici per cui la barriera lipidica può subire cambiamenti o essere danneggiata e tra questi ci sono le diverse sensibilità delle parti del corpo, il sesso e l’età. Per esempio, per quanto riguarda l’età, alcuni studi hanno dimostrato che con l’avanzare dell’età si ha una riduzione generale dei lipidi dello strato corneo del 30 %, con particolare riferimento ad una riduzione del quantitativo di ceramidi, correlata ad un aumento dell’attività della ceramidasi, e cioè l’enzima che catalizza la conversione delle ceramidi in sfingosina e acido grasso (2).

Inoltre, sono state riscontrate alterazioni nel metabolismo degli sfingolipidi anche in caso di melanoma o carcinoma a cellule squamose (7), e si è visto come un cambiamento dei livelli degli sfingolipidi contribuisce alla genesi dei tumori (8). 

L’intervento della cosmesi

Dai primi anni ’90, alcune aziende cosmetiche hanno iniziato ad inserire ceramidi all’interno delle loro formulazioni, per trattare patologie della pelle, o semplicemente per intervenire contro i processi di invecchiamento ed attenuare linee sottili, rughe e secchezza, dimostrandone l’efficacia contro la disidratazione e l’effetto rinnovatore (3), e migliorando le condizioni della pelle. Semplicemente, molti studi hanno dimostrato che è possibile rimpiazzare le ceramidi dello strato corneo ripristinando o accelerando la normalizzazione della barriera, a seguito sia di processi fisiologici come l’invecchiamento, sia a seguito di un danneggiamento causato per esempio da solventi organici o detergenti, o patologie cutanee (9) (10).

Le ceramidi utilizzate nei cosmetici possono essere di origine naturale o sintetica, e non c’è tra di esse alcuna differenza nella sicurezza e nell’efficacia. Quelle di origine naturale possono derivare da fonti animali come lanolina o c’era d’api, ma anche da fonti vegetali come cereali, legumi e patate. Quando inserite all’interno di formulazioni cosmetiche, le ceramidi funzionano meglio se in sinergia con altri lipidi, con antiossidanti, peptidi o retinolo. 

Un’alternativa a quella di inserire ceramidi nei prodotti per lo skin-care è quella di fornire alla pelle i precursori per la loro sintesi. È stato dimostrato come le formulazioni contenenti acido linoleico, acido lattico o serine possano agire portando alla biosintesi di nuove ceramidi. (11) (12) (13) (14)

Assunzione orale di ceramidi

Sembra che anche la dieta abbia un ruolo fondamentale nel mantenimento di una buona barriera cutanea. Le ceramidi sono contenute in molti alimenti sia di origine vegetale che animale, come soia, riso, grano, mais, miglio, spinaci, uova, patate e konjac. Diversi studi hanno dimostrato che l’assunzione orale di ceramidi può migliorare significativamente l’idratazione dello strato corneo e ridurre la perdita di acqua transcutanea (15) (16) (17). Un grande aiuto può arrivare anche dall’utilizzo di integratori: la loro efficacia è stata dimostrata in vitro ed in vivo (3). Nel 1997, un’azienda di prodotti nutraceutici giapponese iniziò a formulare integratori di ceramidi dimostrandone l’effetto idratante (18).  Alcuni scienziati hanno dimostrato che anche l’assunzione di omega-3, o alcuni alimenti come l’enotera e l’olio di borragine aumentano il contenuto di ceramidi nello strato corneo (19).

Non sono però ancora noti i meccanismi esatti con cui le ceramidi assunte per via orale sono distribuite nella pelle e come vanno a ripristinare la barriera cutanea, nonostante le differenze strutturali con le ceramidi della pelle. Alcuni meccanismi proposti sono la diretta localizzazione nell’epidermide delle ceramidi assunte per via orale, l’inibizione della produzione di citochine infiammatore, l’espressione di geni coinvolti nel mantenimento e nella formazione dello strato corneo, o nell’espressione e nell’attivazione di enzimi legati alla sintesi di nuove ceramidi (3).

Le fitoceramidi 

Fino a qualche anno fa, le ceramidi venivano estratte dal cervello bovino o prodotte per via sintetica. Negli ultimi anni, l’attenzione si è spostata sulle fitoceramidi che, come suggerito dal nome, sono di origine vegetale e provenienti da fonti vegetali edibili, come grano, mais, riso, patate, fagioli di soia, konjac. Numerose piante hanno percentuali elevate di ceramidi, con ruoli fondamentali come stabilità e permeabilità di membrana, segnalazione e regolazione cellulare e interazione cellula-cellula. Ad oggi, gli sfingolipoidi delle piante sono ben conosciuti, come è ben caratterizzata la loro struttura. Generalmente sono composti da una testa polare legata ad una ceramide, formata da una base sfingoide legata ad acidi grassi. Le ceramidi di origine vegetale sono solitamente classificate in 4 gruppi: glucosilceramidi, glicosil inositolo fosfo-ceramidi, ceramidi and basi libere a catena lunga. Nelle prime due classi, la testa polare è legata al C1 della catena carboniosa N-acil con legame glicosidico. La testa polare è un residuo glicosidico, che solitamente è un monosaccaride (generamente glucosio), ma può essere sostituito da un disaccaride, trisaccaride o tetrasaccaride, oppure può avere un gruppo fosfato. In minor quantità, ritroviamo gli sfingolipidi contenenti galattosio o oligo-glicoceramidi.  Le mono-glucosilceramidi, con un doppio legame in posizione 8 della base sfingoide, ed un α-idrossiacido come acido grasso (Figura 8), rimangono comunque la classe più abbondante di sfingolipidi presenti nelle piante. Solitamente, le fitoceramidi sono state identificate nella forma glicosilata come componenti della membrana plasmatica, o del tonoplasto, la membrana che ricopre il vacuolo (3) (20). 

Grazie alla loro struttura simile a quelle di origine animale o sintetica possono essere inserite all’interno di prodotti cosmetici, risultando più sicure, ma comunque efficaci (3). 

Però, nonostante la struttura di base delle ceramidi umane e quelle vegetali sia molto simile, esistono comunque parecchie differenze soprattutto nella lunghezza della catena carboniosa, nell’idrossilazione, nel grado di insaturazione della base sfingoide e nella porzione di acidi grassi. Le fitoceramidi presentano diverse differenze strutturali. Se prendiamo in considerazione per esempio la base sfingoide, questa è più diversificata rispetto a quella dell’epidermide umana. In alcuni studi effettuati sugli sfingolipidi delle piante, sono state identificate diverse basi sfingoidi con 1 o 2 doppi legami a seconda del tipo di enzima desaturasi presente nella pianta. Il numero e la posizione della desaturazione della base sfingoide è un elemento di differenziazione delle ceramidi cutanee da quelle vegetali: infatti, se solitamente la base sfingoide della pelle ha un doppio legame in C4, quelle delle piante hanno, oltre a quello in C4, anche un doppio legame in C8. Inoltre, nelle glucosil-ceramidi nelle piante, gli acidi grassi legati alla base sfingoide hanno una lunghezza di 14-26 atomi di carbonio e sono più saturati e α-idrossilati. Gli acidi grassi principali sono α-idrossiacidi saturi C16, C20, C22e C24. Mentre non sono ancora stati identificati ω-idrossiacidi nelle ceramidi di origine vegetale.

La potenziale applicazione delle fitoceramidi per aumentare la funzione barriera in caso di patologie cutanee o invecchiamento, è data dalla similitudine della testa polare (di 3 o 4 gruppi idrossilici) tra le ceramidi cutanee e quelle vegetali.

Per quanto riguarda il riso (Oryza sativa), per esempio, è stato largamente utilizzato negli ultimi anni, per estrarre ceramidi sia per utilizzo topico che per integratori nutrizionali. Sono state isolate e descritte ceramidi libere e glicosilate (mono-, di-, tri-, e tetra-) nella crusca e nell’endosperma del chicco. In entrambi i casi, l’acido grasso principale è l’α-idrossiacido (C14-28), sostituito a volte da acido grasso non idrossilato. Gli acidi grassi sono legati a basi sfingoidi diidrossi o triidrossi C18. Le analisi hanno identificato glucosio e mannosio come componenti saccaridiche. 

Le glucosil ceramidi estratte dal germe di grano (Triticum aestivum L.) o dall’olio derivante da questo sono apparse nel mercato nelle ultime decadi. Anche in questo caso, gli studi hanno identificato ceramidi libere e glicosilate (mono-, di-, tri- e tetra-). Gli acidi grassi maggiormente identificati sono C24 e C22 α-idrossiacidi, mentre la parte costituita dalla ceramide, in questo caso glicosilata, è solitamente costituita di acidi idrossi-palmitico o arachidico, ed in quantità minore da acidi grassi non idrossilati o 2,3-diidrossi acidi, come componenti delle ceramidi libere. 

Anche le ceramidi estratte da patate (Solanum tuberosum L.) e patate dolci (Ipomoea batatas (L.) Lam.) sono parecchio utilizzate all’interno di integratori nutrizionali per l’aumento della funzione barriera della pelle. In questo caso, la principale base sfingoide identificata è la 4,8-sfingadienina, mentre il principale acido grasso risulta essere l’acido α-idrossipalmitico. 

Un’altra importante fonte di ceramidi è il Konjac (Amorphopallus konjac K. Koch), che è un tubero molto utilizzato come integratore alimentare in Giappone. Le glucosil-ceramidi estratte da questo tipo di pianta sono largamente utilizzate per la pelle secca. Le maggiori basi sfingoidi identificate nelle ceramidi di questo tubero sono la 4,8-sfingadienina e la 4-idrossi-8-sfingosina. 

Nel mais (Zea mays) invece, le glucosil ceramidi sono principalmente costituite da C18, C20 e C24 α-idrossi acidi grassi, legati a 4-idrossi-8-sfingosina. In alcuni casi possiamo trovare la sfingatrienina acilata con un acido grasso idrossilato (C16-C24). 

Dunque, possiamo concludere che, nella maggior parte delle piante, le glucosil-ceramidi hanno come base sfingoide 4,8-sfingadienina o 4-sfingosina e, come acido grasso, l’acido idrossi-palmitico o idrossi-arachidico.

Le fitoceramidi sembrano essere quindi molto promettenti per il ripristino della barriera cutanea, non solo se inserite in formulazioni cosmetiche per uso topico, ma anche se ingerite con l’alimentazione (seppure ci sia bisogno di ulteriori studi). Ad oggi, esiste una grande varietà di integratori e prodotti skin-care basati sulle fitoceramidi, che vantano proprietà anti-age, antirughe ed idratanti. Le fonti più utilizzate sono le germe di grano, il riso e le patate. Solitamente sono incorporate in capsule vegetali insieme a vitamine come A, C, D ed E, oppure filler ed oli vegetali (3). 

Le ceramidi non solo per la pelle

Il ruolo delle ceramidi in cosmesi non finisce qua. Le troviamo infatti anche nella parte più esterna dei capelli, ovvero la cuticola. È qui che le ceramidi svolgono funzione di protezione contro la disidratazione trattenendo l’umidità, ed è il motivo per cui vengono inserite anche all’interno di formulazioni di prodotti hair-care o direttamente in prodotti trattanti, per ridurre al minimo i danni delle aggressioni, come per esempio nel caso di capelli colorati o decolorati. Le ceramidi aiutano dunque a migliorare sia l’aspetto del capello sia a riparare i danni subiti da agenti esterni. 

Anche nelle unghie svolgono lo stesso ruolo: essendone una componente fondamentale, quando inserite in formulazioni per il trattamento di mani e unghie sottili, le rinforzano e ne riducono al minimo le fragilità. Ed è questo il motivo per cui negli ultimi anni sono state aggiunte a formulazioni come creme mani o basi indurenti per unghie. 

Conclusioni

La scienza ha constatato come le ceramidi ricoprono un ruolo fondamentale nella salute della pelle, dei capelli e delle unghie. In particolar modo risultano efficaci nel contrastare la disidratazione e nel mantenere integra la barriera cutanea. Ad oggi esistono numerosi prodotti cosmetici ed integratori formulati con questo tipo di lipidi, soprattutto di origine vegetale, che aiutano a prevenire la perdita di acqua ed i segni di invecchiamento, contrastando anche diverse patologie cutanee spesso collegate a fastidiosi sintomi come secchezza e prurito. Le possiamo trovare in formulazioni adatte a pelle a tendenza acneica, soggette a psoriasi, con dermatiti, disidratate o semplicemente invecchiate. Ma non solo. Le ceramidi sono utili anche in caso di una pelle giovane e sana, se inserite all’interno della propria beauty-routine quotidiana in creme, prodotti per il contorno occhi, maschere per capelli o prodotti dopo-sole, con lo scopo di contrastare gli effetti dannosi di agenti esterni come raggi UV, freddo, vento e detergenti particolarmente aggressivi. Alcuni formulatori inseriscono le ceramidi anche in prodotti di make-up come fondotinta, mascara o lipstick, per creare una texture corposa, oltre che per proteggere parti delicate del viso. Utilizzando quotidianamente le ceramidi possiamo dunque prevenire l’alterazione del film idrolipidico di pelle e capelli, preservandone la salute nel tempo e mantenendone l’idratazione e la compattezza.

^* Recusol srl, Camerino e UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CAMERINO, School of Pharmacy

^** UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “G. D’ANNUNZIO” DI CHIETI E PESCARA, Dipartimento di Farmacia, 

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