* Annarita Bilia, ** Piazzini Vieri ,**Guccione Clizia, **Risaliti Laura, **Asprea Martina, **Capecchi Giada,** Bergonzi Maria Camilla
Le nanotecnologie offrono innumerevoli e inedite possibilità di sviluppare prodotti contenenti molecole di origine naturale, che per le loro caratteristiche chimico-fisiche risultano poco disponibili. Formulazioni con nanovettori permettono l’aumento della biodisponibilità di tali sostanze e la penetrazione attiva attraverso le barriere cellulari con la conseguente ottimizzazione dell’efficacia dei farmaci vegetali.
I prodotti naturali da piante, animali e minerali hanno avuto un ruolo chiave nel trattamento e nella prevenzione delle malattie umane dall’antico tempi e rappresentano ancora una fonte significativa di moderni farmaci. Attualmente, il mercato globale dei prodotti naturali, principalmente del regno vegetale, è stimato a più di 80 miliardi di dollari ed è in continua crescita. I prodotti erboristici ed gli estratti botanici venduti come integratori alimentari, alimenti o prodotti medicinali sono maggiormente rappresentati sul mercato, mentre i singoli costituenti isolati rappresentano una proporzione minore. Inoltre, secondo l’OMS, tra 65 e l’80% della popolazione nei paesi in via di sviluppo attualmente utilizzare piante medicinali come rimedi terapeutici. Il 20° secolo è stato caratterizzato dallo sviluppo di molecole sintetiche progettate per avere efficacia selettiva su recettori o enzimi, negli ultimi decenni è apparso chiaro che queste strategie terapeutiche spesso non sono sufficientemente efficaci perché hanno un basso valore terapeutico contro le numerose patologie multifattoriali e complesse, in particolare il cancro e il diabete. Al contrario, invece c’è stata una sempre maggiore presa di coscienza che diversi prodotti naturali modulando molteplici bersagli molecolari contemporaneamente coinvolti nel processo di trasmissione del segnale all’interno della cellula, possono avere un effetto su più bersagli e diversi target molecolari come enzimi, proteine, recettori, che evidenziano un ruolo indiscutibile delle sostanze naturali nella terapia. D’altro canto, però, l’efficacia di molti composti naturali ed estratti è spesso scarsa a causa di bassa idrofilia con conseguente inadeguata dissoluzione, e/o instabilità chimica. Inoltre, si può verificare un basso assorbimento, insufficiente biodistribuzione, metabolismo di primo passaggio, scarsa penetrazione ed accumulo negli organi target. Senza dubbio, gli estratti hanno un terapeutico generalmente migliore prestazioni rispetto ai singoli costituenti. Lo sviluppo di composti semisintetici o analoghi sintetici, insieme alla produzione di prodrugs rappresenta una strategia largamente utilizzata per ottimizzare le prestazioni dei prodotti naturali, anche se, come in molti casi, questi approcci non sono stati soddisfacenti.
La progettazione e produzione di sistemi idonei per la somministrazione di farmaci, in particolare i nanosistemi, offre un ulteriore e più avanzato approccio per migliorare la biodisponibilità e /o ottimizzare la stabilità di costituenti isolati e estratti. Il prefisso nano deriva dal greco νᾶνος attraverso il latino nanus significato letteralmente “molto piccolo”, oggi vale a dire un fattore 10-9, ovvero 1/1.000000000. Numerosi nanosistemi con dimensioni tra 50 e 300 nm sono oggi in fase clinica ed un numero molto limitato sono utilizzati in terapie antifungine, antitumorali, antivirali. La sfida più incalzante per il prossimo futuro è la progettazione di sistemi multifunzionali, materiali strutturati in grado di indirizzare tessuti o organi specifici o contenenti funzionalità per consentire il trasporto attraverso barriere biologiche. Affinché il nanosistema sia un medicinale di successo deve possedere quantità idonee di carico del principio attivo e nello stesso tempo il suo rilascio deve essere ottimale per consentire un’efficacia terapeutica, una lunga conservabilità, ridurre le dosi e effetti collaterali, e soprattutto per raggiungere livelli terapeutici di farmaci un periodo prolungato. Le nanoformulazioni in genere possono migliorare la solubilità, stabilità, efficacia di assorbimento cellulare/internalizzazione, specificità, tollerabilità, e l’indice terapeutico. I medicinali commerciali in forma di nanosistemi hanno avuto un impatto enorme nella tecnologia medica, migliorando significativamente la prestazione di farmaci in termini di efficacia, sicurezza e compliance del paziente.
Negli ultimi dieci anni numerose nanoformulazioni basate su prodotti naturali, sia come composti isolati che estratti sono stati sviluppati per ottimizzare le loro proprietà biofarmaceutiche. Il lettore potrebbe sostenere che è alquanto bizzarro mettere insieme la nanotecnologia e prodotti naturali. In realtà, una varietà di nanosistemi funzionali sono presenti in natura e la loro scala molecolare rappresenta il livello alle quali si verificano tutte le reazioni biologiche. In particolare sia nel mondo animale, inclusi i mammiferi, che nel mondo vegetale, sono presenti delle speciali nanovescicole, con un diametro compreso tra 30 e 300 nm, chiamate esosomi che vengono secrete dalla maggior parte delle cellule. Gli esosomi svolgono diversi ruoli vitali di cellule e tessutoi, agiscono anche come messaggeri, trasmettendo informazioni ai tessuti distanti. Nel mondo vegetale gli oli essenziali vengono accumulati in diverse strutture sub-microniche, mentre altri metaboliti secondari come i carotenoidi sono conservati in forma di nanocristalli, all’interno dei cromoplasti.
Nanomedicina: solo una questione di dimensione?
L’efficacia di un farmaco è legata alla sua biodisponibilità, definita dalla agenzia europea dei medicinali (EMA) come “la velocità e la quantità di principio attivo che viene assorbito e diventa disponibile sul sito di azione”. Dopo somministrazione endovenosa, si presume che la dose di farmaco sia biodisponibile al 100%, dal momento che il farmaco viene introdotto direttamente nella circolazione sistemica. Tutte le altre forme di somministrazione sistemiche (orale, intramuscolare, sottocutanea, etc.) in genere presentano una biodisponibilità inferiore a 100%. In particolare,
dopo somministrazione orale, la solubilità, la velocità di dissoluzione, la permeabilità gastrointestinale, il metabolismo di primo passaggio e la suscettibilità a meccanismi di efflusso sono tutti parametri fondamentali che controllano il tasso e l’ampiezza dell’assorbimento di droga e la sua biodisponibilità. La classificazione scientifica di una sostanza farmaceutica su basa su un sistema il cui acronimo è BCS (Biopharmaceutical Classification System), direttamente correlata alla solubilità e permeabilità intestinale della molecola che correlano con la dissoluzione in vitro e la biodisponibilità in vivodei prodotti farmaceutici (▶ Fig. 1).
Il sistema BCS è uno strumento fondamentale nello sviluppo di un medicinale, specialmente nello sviluppo di formulazioni orali. Un farmaco è considerato altamente solubile quando il più alto dosaggio è solubile in 250 mL, altrimenti, la sostanza è considerata poco solubile. La classificazione di permeabilità è basata sulla portata dell’assorbimento intestinale di un farmaco che è considerata altamente permeabile quando l’assorbimento intestinale è del 90% o più elevato rispetto ad una dose endovenosa di riferimento. I farmaci della classe I sono rappresentati dalle molecole che hanno elevato solubilità e elevata permeabilità e sono considerati ideali. I farmaci di classe II hanno un’elevata permeabilità e gli studi sono focalizzati al miglioramento della loro solubilità. Nella classe III la biodisponibilità è limitata alla permeabilità, ma la dissoluzione è invece rapida. In caso di farmaci di classe IV, la biodisponibilità è limitata sia da una scarsa dissoluzione che permeabilità intestinale.
Una semplice e conveniente tecnica per aumentare la solubilità di un farmaco è modificarne le sue caratteristiche fisiche riducendo la dimensione delle particelle e/o modificando la sua struttura cristallina. Oltre alle tecniche di micronizzazione convenzionali, oggi sono numerose le tecniche per la produzione di nanoparticelle migliorando solubilità dei farmaci. Le nanopolveri presentano dimensioni nel range 10-1000 nm e parità di massa possiedono superfici superiori rispetto a polveri di scala più grande, con conseguente migliore dissoluzione. Un metodo semplice per spiegare questo effetto è schematizzato dalla Figura 2. Un cubo solido di un materiale che misura 1 mm per lato ha 6 mm2 di superficie. Quando la dimensione è ridotta a 10 μm, la superficie totale è di 600 mm2, e diventa 60 000 mm2 se il cubo è 100 nm per lato (▶Fig. 2). Le nanopolveri, possono essere somministrate per diverse vie, orale, parenterale, transdermica, transmucosale, oculare, polmonare, e possono ottimizzare le caratteristiche biofarmaceutiche di un farmaco controllando la velocità e l’entità dell’assorbimento del farmaco stesso, e, in ultima analisi, la sua biodisponibilità.
A differenza delle nanopolveri, i nanosistemi chiamati anche nanocarriers o nanovettori non migliorano solo la solubilità del farmaco, ma possono migliorare la fotostabilità e la stabilità chimica, la biodisponibilità, superare i fenomeni di resistenza, penetrare attivamente attraverso le barriere cellulari con conseguente ottimizzazione dell’ efficacia del farmaco. Inoltre, i nanovettori possono mascherare il gusto spiacevole o limitare la volatilità di una molecola. Dimensioni, forma, carica, proprietà idrofobiche/idrofili e la natura chimica superficiale giocano ruoli eccezionali per migliorare i profili farmacodinamici di farmaci e la loro efficacia (Figura 3). La presenza sulla superficie del carrier di polimeri mucoadesivi come il chitosano, migliorando l’ assorbimento mucosale dei farmaci, oppure utilizzando polimeri idrofili, come il polietilenglicol è possibile limitare l’opsonizzazione da parte del reticolo endoplasmatico. È stato osservato che in determinate circostanze, vale a dire infiammazione/ipossia, tumori e infarto, il rivestimento endoteliale della parete del vaso sanguigno diventa più permeabile rispetto allo stato fisiologico. I nanocarrier possono meglio penetrare tumori o regioni infiammate del corpo, a causa del loro dimensioni che sono tali che permettono l’estravasazione nei tessuti ed una ritenzione nel tessuto infiammato (▶ Fig. 4a e 4b). Questo approccio viene anche definito targeting passivo. Una strategia alternativa è la decorazione della superficie del nanocarrier con elementi “targeting” per massimizzare il loro accumulo nel sito di interesse (▶ Fig. 4c). Questo approccio, chiamato di targeting attivo, rappresenta una terapia ideale per curare una malattia in quanto il carrier è selettivo per le sole cellule malate. Diversi elementi di targeting possono essere usati per decorare la superficie dei nanocarriers, vale a dire, anticorpi, piccole molecole, proteine e peptidi che vengono riconosciuti selettivamente da tessuti o organi (▶ Fig. 3).
Se progettati opportunamente, i nanocarriers sono in grado di attraversare le barriere fisiologiche, cioè la barriera sangue-cervello, la barriera fluido cerebrospinale-sangue, la barriera retinica e le altre barriere oculari (▶ Fig. 5). In generale, esistono quattro meccanismi distinti per le molecole che attraversano la membrane della mucosa: attraverso le vie paracellulari e transcellulari, e il trasporto mediato da carrier e mediato dai recettori (▶ Fig. 6). La diversa tipologia di percorso dipende dalle diverse caratteristiche fisiche, compreso il peso molecolare, l’idrofobicità, la costante di ionizzazione e la stabilità delle molecole. Il passaggio attraverso la pelle avviene attraverso la via intracellualre e transcellulare, ma anche attraverso le numerose appendici associate, i follicoli piliferi e le ghiandole del sudore, che formano percorsi attraverso l’epidermide intatta (▶ Fig. 7).
Come sono fatti i nanovettori
Possono essere utilizzati diversi tipi di nanomateriali per preparare i nanocarriers capaci di essere caricati con farmaci idrofobi o idrofili. Alcuni di questi, le vescicole, sono in grado di caricarsi sia di farmaci idrofili che idrofobici. In generale, i nanocarrier sono classificati come sistemi a base di polimeri e sistemi a base di lipidi (▶ Figura 8). I nanocarrier polimerici sono composti da proteine, polisaccaridi, polimeri semisintetici o sintetici, ed in genere sono in forma di nanosfere e nanocapsule. Le nanosfere sono sistemi a matrice in cui il farmaco è disperso uniformemente, mentre nelle nanocapsule il farmaco è confinato in una cavità circondata da una membrana polimerica (▶ Figura 8). Le micelle polimeriche sono costituite da copolimeri di blocco che consistono di unità monomero idrofobiche e idrofili disperse in un mezzo acquoso. Due monomeri con diversa idrofobicità possono essere coniugati per formare una struttura micellare, dove i blocchi idrofili e idrofobici costituiscono il guscio di micella e il core, rispettivamente (▶ Figura 8).
I nanocarrier di natura lipidica comprendono emulsioni di dimensioni nanometriche, vescicole compresi i liposomi e i niosomi, micelle e nanoparticelle lipidiche, chiamate nanoparticlle solide lipidiche (SLN) e sistemi lipidici nanostrutturati (NLC) (▶ Figura 8). Le vescicole sono caratterizzate da strutture a doppio strato di lipidi e sono adatte a caricare sia composti idrofili che idrofobici. Le micelle possono caricare solamente le molecole lipofile nel nucleo lipidico chiamato core.
Alcuni esempi paradigmatici di nanocarriers caricati con costituenti naturali
Nanocarriers di artemisinina per migliorare la solubilità in acqua, la stabilità e l’efficacia.
L’artemisinina (qinghaosu) è un lattone sesquiterpenico unico in natura, isolata per la prima volta da Youyou Tu nel 1972 da Artemisia annua L. (qinghao, Asteraceae). Attualmente uesta molecola è considerata un farmaco di elezione in caso di malaria ed è raccomandata dall’OMS in combinazione con altri antimalarici per trattare ceppi resistenti, malaria cerebrale e la malaria nei bambini. Oltre la malaria, artemisinina ei suoi derivati esercitano attività significative verso altri protozoi (Leishmania, Trypanosoma, amebe, Neospora caninum e Eimeria tenella), trematodi (Schistosoma) e virus (citomegalovirus umano, epatite B e C virus). Recentemente, artemisinina e i suoi derivati hanno mostrato una interessante attività contro alcune linee cellulari cancerose, numerosi batteri e funghi. Il valore terapeutico dellea artemisinina e analoghi è però limitato a causa della scarsa solubilità della molecola sia in acqua che nell’olio, una bassa biodisponibilità dopo somministrazione per via orale, il rapido metabolismo a livello del fegato e una breve emivita (circa 2,5 ore). Pertanto, esiste un’urgente necessità di sviluppare nuove formulazioni che possano aumentare la biodisponibilità, selettività ed efficacia terapeutica.
Uno studio ha mostrato che la formulazione liposomiale di artemisinina decorata con polietilenglicoli hanno mostrato un tempo di circolazione sanguigna molto più lungo (ca. 5 volte) rispetto a quella dell artemisinina libera o artmisinina liposomiale [39]. Formulazioni liposomiali di artemisinina e curcumina hanno presentato proprietà antimalariche molto potenti in topi infettati con Plasmodium berghei NK-65. In un ulteriore studio la diidroartemisinina, un metabolita della artemisinina, formulata in liposomi sono stati testai su linea cellulare tumorali MCF-7. I liposomi hanno mostrato una migliore penetrazione cellulare (uptake) e profilo di citotossicità. Nanoliposomi caricati con artemisinina e decorati con transferrina e polietilenglicoli sono stati studiati per l’assorbimento cellulare e la citotossicità in linee cellulari HCT-8 che sovraesprimono il recettore della transferrina. Lo studio ha chiaramente mostrato un miglior assorbimento cellulare e una incrementata citotossicità rispetto all’artemisinina libera ma anche ai liposomi che non presentavano transferrina sulla superficie.
Nanoparticelle caricate da curcumina per una migliore efficacia di una pletora di attività
La curcumina è il principale componente bioattivo del rizoma di curcuma (Curcuma longa L., Zingiberaceae). Isolata nel 1815, la sua struttura chimica, determinata nel 1910 è differuloilmetano e possiede numerose attività, antiangiogenica, antiproliferativa, antitumorigenica, antiossidante e antiinfiammatoria. Nonostante le proprietà multitargeting in varie condizioni patologiche, la curcumina ha numerose limitazioni per una applicazione terapeutica. Presenta una bassa idrofilia e dissoluzione, elevata instabilità fisica e chimica, rapida metabolizzazione, scarso assorbimento, ridotta biodisponibilità.
Durante l’ultimo decennio, un numero straordinario e sorprendente di nanoformulazioni sono state studiate per migliorare l’uso della curcumina. Nanogels e un numero elevato di nanocarrier lipidici e idrofili, cioè nanoparticelle polimeriche, liposomi, micelle, nanoemulsioni, complessi CD, nanodischi, nanofibre, nanoparticelle solide lipidiche e nanodispersioni solide.
Uno studio ha evidenziato come le nanoparticelle biodegradabili peghilate e caricate con curcumina migliorino la biodisponibilità della curcumina grazie ad un incremento della permeabilità transcellulare nel modello delle Caco-2. In uno studio farmacocinetico la biodisponibilità orale di curcumina è stata incrementata incorporandola in nanoparticelle solide lipidiche, mentre in un test in vitro, il cosiddetto test di permeabilità della membrana artificiale parallela (PAMPA), è stato anche impiegato per valutare la permeazione della curcumina caricata in diversi nanocarriers sviluppati per somministrazione orale. Gli studi sono stati focalizzati su nanoparticelle solide lipidiche impiegando eccipienti GRAS, cioè “Generally Recognised As Safe”. La dimensione delle particelle era molto bassa (ca. 300 nm). Un ulteriore approccio per migliorare la solubilità, la stabilità e l’assorbimento orale della curcumina è stata la formulazione di microemulsioni di tipo O/A. Diverse microemulsioni sono state sviluppate e caratterizzate, ottenendo una percentuale di permeazione attraverso l’artificiale membrana di circa il 70%. Infine sono state sviluppate nanoparticelle polimeriche (2-40 nm) caricate con curcumina con antimicrobico attività. L’efficacia è stata testata contro Streptococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Penicillium notatum e Aspergillum niger. L’aumentata solubilità in acqua e le piccole dimensioni delle nanoparticelle di curcumina hanno contribuito in maniera preponderante una maggiore attività antimicrobica rispetto alla curcumina libera.
Flavonoidi caricati in nanocarrier per migliorare la bioefficacia
I flavonoidi rappresentano la più grande classe di polifenoli, ampiamente distribuiti in piante, soprattutto nelle piante ad uso alimentare. Una pletora di prove supporta i benefici per la salute e il valore dei flavonoidi, che possono svolgere un ruolo nel trattamento delle funzioni fisiologiche e nella prevenzione delle malattie, in particolare di condizioni degenerative tra cui tumori, malattie cardiovascolari e neurodegenerative. Viceversa, vari studi hanno anche dimostrato che i flavonoidi hanno alcuni inconvenienti dopo somministrazione orale, principalmente stabilità, biodisponibilità e bioefficacia. La scarsa solubilità dell’acqua anche dei glicosidi e la inadeguata stabilità gastrica sono i principali fattori limitanti. Un enorme numero di nanoparticelle, nanocapsule, micro e nanoemulsioni, micelle, vescicole, e nanoparticelle lipidiche e le capsule lipidiche nanostrutturate, sono state sviluppate con successo, come recentemente riportato in una review [66]. La maggior parte degli studi riguardano composti isolati ed in particolare epigallocatechina gallato, quercetina, rutina, apigenina, baicaleina, puerarina, apigenina e esperetina usando principalmente nanoparticelle biodegradabili (polimeri naturali o sintetici), micelle, vescicole e micro- e nanoemulsioni. I risultati hanno mostrano che i nanocarriers hanno alcuni vantaggi: i flavonoidi sono più stabili, la biodisponibilità è migliore perché è aumentato l’assorbimento degli enterociti. Infine, i sistemi di nanocarriers migliorano il rilascio controllato dei flavonoidi incapsulati. Una recente review si è concentrata sui nanocarriers preparati con sostanze GRAS.
Nanoformulazioni di successo con estratti
Gli estratti sono miscele complesse di costituenti in genere molto attivi in saggi in vitro, ma in molti casi l’attività non risulta riproducibile in esperimenti in vivo. In alcuni casi, i componenti del fitocomplesso possono essere incompatibili con altri costituenti nella formulazione o hanno proprietà indesiderabili, di conseguenza, sono state tentate diverse strategie nanotecnologiche per migliorare la loro efficacia. I nanosistemi possono aumentare la selettività e l’attività, proteggono contro la degradazione termica o fotodegradazione, riducono gli effetti collaterali, promuovono il rilascio prolungato di componenti attivi, o riducono la dose richiesta, con conseguente migliore attività. Alcune recenti revisioni della letteratura hanno messo in evidenza diversi approcci nanotecnologici di estratti come nanoparticelle polimeriche, nanoparticelle solide lipidiche, sistemi a cristalli liquidi, vescicole, nanoemulsioni e microemulsioni, al fine di conferire alla formulazione proprietà più desiderabili. Gli estratti più studiati sono risultati ginseng, tè verde, ginkgo e cardo mariano.
Molto interessanti sono gli studi di nanocarrier basati sul fitocomplesso silimarina per ottimizzare la protezione epatica. Il Silybum marianum L. è infatti impiegato sin dall’antichità, per curare le malattie del fegato e delle vie biliari, principalmente la cirrosi, ittero e epatite. La silimarina è costituita da flavonolignani, principalmente silibina, isosilibina, silidianina e silichristina. È poco solubile in acqua e esercita la sua azione epatoprotettiva a una dose orale di 240-800 mg / giorno in due o tre dosi divise. Quando viene somministrato per via orale, il picco la concentrazione plasmatica è raggiunta in 2-4 h, con emivita di 6 h. Solo 20-50% di silymarina viene assorbito dal tratto gastrointestinale dove subisce un’estesa circolazione enteroepatica. Pertanto, l’ assorbimento della silimarina dal tratto gastrointestinale è basso. La scarsa biodisponibilità della silimarina è quindi dovuta a diversi fattori, esteso metabolismo, scarsa solubilità acquosa, rapida escrezione attraverso urine e bile e bassa permeabilità nell’intestino cellule epiteliali. Pertanto la silimarina rappresenta un buon candidato per le nanoformulazioni. Nel 2011, una review molto interessante riguardo ai recenti ha pubblicato la letteratura su varie tecniche per incrementare biodisponibilità della silimarina, ed in particolare l’approccio nanotecnologico. Tra gli studi più recenti si ricorda una formulazione di nanoparticelle solide polimeriche dove la solubilità dei diversi costituenti la silimarina è migliorata di circa 1300 volte. Inoltre, dopo somministrazione orale di 10 mg/kg nei ratti, le nanoparticelle hanno mostrato un tempo notevolmente più breve per raggiungere il piccoconcentrazione. In particolare, le concentrazioni plasmatiche di silimarina in nanoparticelle sono state molto superiori rispetto ad una formulazione convenzionale silimarina (1,27 e 1,44 volte, rispettivamente, p<0,05). La biodisponibilità orale era aumentata ed in maniera proporzionale anche l’efficacia della silimarina sulle cellule epatiche cui era stata indotta con tetracloruro di carbonio una epatotossicità indotta dal tetracloruro di carbonio.
Nanocarriers caricati con oli essenziali per ottimizzare l’uso terapeutico
Gli oli essenziali sono miscele complesse di molecole volatili e comprendono terpenoidi, componenti fenolici e costituenti alifatici. Gli olii essenziali presentano un elevato interesse nei settori farmaceutico, sanitario, cosmetico, agricolo e alimentare. Fin dal Medioevo, gli oli essenziali sono stati ampiamente usati per la loro azione battericida, virucida, fungicida, antiparassitaria, insetticida. In campo medico sono stati anche impiegati come analgesici, sedativi, anti-infiammatori, spasmolitici, e anestetici locali. La loro nanoincapsulazione in diverse tipologie di carriers è stato proposta per diminuire la loro volatilità, migliorare la stabilità, la solubilità in acqua e mantenendo l’efficacia terapeutica o addirittura migliorandola. Un aspetto molto interessante sugli oli riguarda il fatto che l’olio essenziale come tale non può essere usato in dermatologia a causa di la sua elevata volatilità e le proprietà elevate di penetrazione, con conseguente problematiche di sicurezza per la dose levata che può essere assorbita anche a livello sistemico. Pertanto l’uso di nanoformulazioni ha oggi assunto un interesse particolare per ottenere formulazioni adeguate alla via di somministrazione e ai dosaggi. Nella letteratura si ritrovano due categorie di nanocarriers: nanoparticelle polimeriche, studiate particolarmente per il significativo miglioramento dell’azione antimicrobica dell’olio essenziale e carriers lipidici, come liposomi, nanoparticelle solide lipidiche, particelle lipidiche nanostrutturate e nanoemulsioni. Una parte notevolmente significativa della letteratura corrente sull’incapsulamento di oli essenziali si occupa di capsule di dimensioni micrometriche, che vengono utilizzati per la protezione dei composti attivi contro fattori ambientali (ad esempio, ossigeno, luce, umidità e pH), per diminuire la volatilità del petrolio e per trasformare l’olio in polvere. L’incapsulamento nelle particelle nanometriche è un’alternativa superando questi problemi ma, inoltre, a causa della subcellulare può aumentare i meccanismi di assorbimento cellulare e aumentare la bioefficacia, come riportato in una recente review. Tra i diversi studi descritti in letteratura, è interessante uno che ha valutato in vitro l’azione antierpetica su ceppi HSV-1 di un olio essenziale di Santolina insularis L., notevolmente più attivo rispetto all’olio non formulato. I liposomi hanno anche impedito con successo la degradazione dei costituenti dell’olio. Gli stessi autori hanno anche studiato l’attività antierpetica del olio essenziale di Artemisia arborescens L. caricato in liposomi. La formulazione liposomiale, anche in questo caso ha migliorato la attività antierpetica ed inoltre è stato dimostrato che dopo un anno di stoccaggio, la conservazione dell’olio era ancora buona, anche se presente in minima parte una fusione di vescicole. In un ulteriore studio, sono state preparate le nanoparticelle solide lipidiche caricate con olio essenziale di A. arborescens e dopo test in vitro è stato confermata una elevata attività erpetica. In uno studio con pelle di maialino neonato in vitro diversi esperimenti di permeazione hanno mostrato un passaggio lento e costante dell’olio attraverso la pelle, idoneo per un impiego topico della nanoformulazione. Gli studi di nanotecnologie sono stati anche condotti su incenso e la mirra, due resine gommose ottenute dai generi Boswellia e Commiphora rispettivamente. Moderni studi farmacologici hanno infatti rivelato che l’ olio di incenso e mirra presentano un ampio spettro di attività biologiche, principalmente antimicrobiche, anti-infiammatorie ed antitumorali. Come per altri olii essenziali, l’instabilità e la scarsa idrosolubilità provocano scarsa biodisponibilità orale, che ne limita la loro applicazione clinica. I componenti di olio d’incenso e di mirra sono molto sensibili alla luce, all’aria, e all’ alta temperatura, e stimolano il tratto gastrointestinale, rendendo questi oli inadatti per la somministrazione orale. Un recente studio ha riportato come le nanoparticelle solide lipidiche siano ottimali nelle formulazioni orale di incenso e mirra ottimizzando la stabilità dei costituenti e il loro assorbimento.
* UNIVERSITÀ DI FIRENZE;
Presidente della Società Italiana di Fitochimica e delle Scienze delle Piante Medicinali, Alimentari e da Profumo
* * UNIVERSITÀ DI FIRENZE;
Dipartimento di chimica
Photo credit:
Planta Med.2017 Mar,83(5):366-381.
doi: 10.1055/s-0043-102949.Epub 2017 feb 8
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