Fernanda Cristofori, Vanessa Dargenio, Maria De Angelis, Ruggiero Francavilla

La celiachia può manifestarsi a qualunque età e la dieta priva di glutine rappresenta al momento una terapia ideale in termini di efficacia e sicurezza, dato che consente, in assenza di effetti clinici indesiderati, la normalizzazione dei parametri clinici, sierologici e bioptici intestinali. Un interessante filone di ricerca è quello relativo alla possibilità di ripopolare l’intestino dei pazienti celiaci con batteri “buoni”, come quelli del gruppo Bifidobacteria, dato che la malattia è associata a cambiamenti significativi del microbiota, i quali sembrano avere un ruolo significativo nella sua patogenesi.

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L’intolleranza al glutine o malattia celiaca è stata classicamente descritta come una sindrome da malassorbimento che si manifesta precocemente in età pediatrica in seguito all’introduzione del glutine nella dieta. La prima descrizione della malattia fu fatta nel 1888 da Samuel Gee, che osservò i classici sintomi quali diarrea e arresto della crescita ed ipotizzò che la causa di questa indigestione cronica potesse essere legata all’alimentazione. Da allora, le conoscenze sulla malattia celiaca sono notevolmente cambiate ed è attualmente riconosciuto che si tratta di una malattia sistemica, a patogenesi autoimmune, le cui manifestazioni cliniche sono estremamente variabili. La celiachia può presentarsi a qualsiasi età e può talora essere clinicamente silente. L’entità delle patologie correlate alla malattia celiaca è senza dubbio superiore a quanto si potesse pensare e da questo nasce il crescente interesse alla dimensione sociale di questa condizione.  
Per definizione, la malattia celiaca (MC) è una malattia sistemica immuno-mediata provocata dal glutine (e prolamine correlate) in individui geneticamente predisposti (HLA-DQ2 o -DQ8) e caratterizzata dalla presenza di una combinazione variabile di manifestazioni cliniche glutine-dipendenti, CD- anticorpi specifici ed enteropatia. La MC in passato era considerata una malattia rara (1:5000) tuttavia negli ultimi vent’anni, grazie agli studi di screening, si è appreso che la prevalenza di questa malattia è di gran lunga superiore; infatti, oggi si stima che ne sia affetto una persona ogni cento. La modalità di presentazione clinica della MC è eterogenea e può essere classificata in celiachia tipica, atipica e silente. La MC tipica generalmente si riscontra tra i 6 e i 18 mesi di età, epoca di introduzione del glutine nella dieta. È caratterizzata da diarrea cronica con episodi di diarrea acuta che può determinare disidratazione, squilibrio idro-elettrolitico, severa ipo-protidemia ed edema (“crisi celiaca”). L’alvo diarroico può associarsi ad arresto della crescita staturo-ponderale e ad inappetenza. Il bambino ha un tipico addome globoso (talora unico segno della malattia) ed una perdita di massa e di forza muscolare con ipotrofia, soprattutto a carico delle cosce e dei glutei. Negli ultimi anni si è osservato un cambiamento nell’età di esordio della MC e nella presentazione clinica diventando più frequente la forma atipica caratterizzata da manifestazioni extra-intestinali come unico segno di malattia (tabella 1). Infine, sono numerose le patologie che si associano alla MC (tabella 2). (1)  
 
Ambiente  
Per definizione la MC è un modello di malattia caratterizzata da una stretta interazione tra geni e ambiente. Infatti, se è vero che possedere un determinato corredo genetico predispone allo sviluppo della MC, è solo l’introduzione di alimenti contenenti glutine che ne determina lo sviluppo.  
I fattori ambientali che intervengono nella patogenesi della MC sono molteplici e solo parzialmente conosciuti: tra quelli noti figurano il glutine (qualità e quantità del glutine assunto), l’alimentazione nel primo anno di vita e le infezioni intestinali.  
Il glutine  
Il glutine si forma per interazione tra gliadine e glutenine. Tali proteine di riserva sono particolarmente ricche di due aminoacidi, prolina e glutammina che sono particolarmente resistenti ai processi di idrolisi digestiva. Infatti, il processo digestivo non riesce a degradare completamente la proteina, a causa della mancanza, a livello intestinale, di enzimi dotati di attività prolil-endopeptidasica. Esso è degradato in peptidi di piccole dimensioni, alcuni dei quali presentano un’attività immunogenetica per i soggetti predisposti allo sviluppo di celiachia.  
Di tutti i peptidi tossici, due in particolare sono considerati i principali responsabili dello sviluppo della lesione glutine-dipendente: il 33-mer ed il 31-43 della alfa-gliadina che possono determinare l’attivazione del sistema immunitario con scatenamento della malattia.  
 
La Diagnosi  
Predisporre un protocollo diagnostico per la malattia celiaca non è semplice ed è pertanto indispensabile stabilire un percorso semplice, basato su pochi test affidabili, applicabile su scala nazionale e di facile esecuzione, in grado di identificare il maggior numero di celiaci riducendo al minimo le diagnosi errate. Gli esami che devono essere sempre eseguiti per giungere alla diagnosi di MC sono i test sierologici e la biopsia intestinale. In alcuni casi selezionati può essere di ausilio il test genetico. La positività degli anticorpi anti-tranglutaminasi delle classi IgA e IgG individua i soggetti da sottoporre alla biopsia intestinale per la conferma della diagnosi, mentre il test genetico permette di escludere la possibilità di sviluppare la MC. Recenti evidenze supportano, nel bambino, la diagnosi senza biopsia per valori molto elevati degli esami sierologici specifici.  
 

La dieta senza glutine  
La cura della celiachia si basa sulla esclusione completa dalla dieta di tutti gli alimenti contenenti glutine. Il glutine è costituito da una miscela di proteine presenti in diversi cereali e principalmente grano, orzo e segale. La dieta senza glutine (gluten-free diet, GFD), talora definita aglutinata, determina la graduale normalizzazione della mucosa intestinale, la scomparsa nel sangue degli anticorpi presenti in fase di malattia attiva, e dei sintomi eventualmente presenti prima della diagnosi. Il trattamento con la GFD deve essere rigoroso e permanente. Il celiaco diagnosticato può in ogni modo condurre una vita normalissima, infatti l’inizio della GFD comporta nella maggior parte dei casi la remissione dei sintomi.  
La GFD richiede la completa eliminazione di tutti gli alimenti contenenti derivati del frumento, orzo e segale. Sono pertanto da evitare la pasta, il pane e tutti gli altri prodotti da forno, che dovranno essere sostituiti dagli appositi dieto-terapeutici contrassegnati dalla dicitura “non contiene glutine”. Tutte le varietà di frumento devono essere escluse, quindi non solo il grano tenero e quello duro, ma anche il kamut, il farro e la spelta, nonché il malto (chicco di orzo fermentato). La lista dei cereali permessi è riportata nella tabella 3.  
Sono invece permessi altri cereali e pseudo-cereali comuni quali il riso e il mais, ed esotici quali, miglio, quinoa, grano saraceno e amaranto, purché non contaminati da glutine nel corso della lavorazione. Tutti gli altri alimenti sono naturalmente privi di glutine, per cui possono essere concessi nella dieta senza Nessuna limitazione quindi per gli alimenti quali verdure, legumi, frutta, carne, pesce, uova, latte e derivati. Ancora una volta occorre sottolineare che tutti i suddetti alimenti sono privi di glutine in origine, ma potrebbero contenerne nel prodotto finito disponibile in commercio. Infatti, il glutine può essere contenuto in numerosi altri alimenti lavorati industrialmente in cui può entrare a far porte come additivo o coadiuvante tecnologico. (2)  
 
Terapie alternative alla dieta senza glutine  
La dieta priva di glutine rappresenta una terapia ideale in termini di efficacia e sicurezza, poiché consente, in assenza di effetti clinici indesiderati, la normalizzazione dei parametri clinici, sierologici e bioptici intestinali. Pur tuttavia, essa è notevolmente impegnativa sul piano psico-sociale, soprattutto per le limitazioni imposte nell’ambito della alimentazione fuori casa. Non sorprende pertanto che la ricerca sia impegnata nella individuazione di possibili strategie alternative di trattamento. Tali ricerche, alcune ancora in una fase embrionale, meritano un cenno per le prospettive che sembrano delineare per il futuro.  
Negli anni sono stati dunque condotti numerosi studi con lo scopo di trovare una strategia terapeutica alternativa per questa patologia: dallo sviluppo di enzimi capaci di digerire il glutine, ad inibitori della permeabilità delle cellule intestinali che cercano di ostacolare l’ingresso della gliadina all’interno della parete intestinale, a polimeri capaci di legare e bloccare il glutine nel lume intestinale, ma non solo! Si è pensato all’uso di inibitori delle transglutaminasi, di proteine bloccanti i le molecole capaci di riconoscere il glutine e presentarlo in modo professionale alle cellule immunitarie e anche si è tentato di utilizzare modulatori della produzione di citochine infiammatorie. Un altro interessante filone di ricerca si è soffermato sulla possibilità di ripopolare l’intestino dei pazienti celiaci di batteri “buoni”, come il gruppo dei Bifidobacteria; la malattia celiaca è infatti associata a cambiamenti significativi del microbiota, che sembrano giocare un ruolo importante nella patogenesi della malattia. I Bifidobaceria sembrerebbero agire eliminando a livello intestinale le tossine prodotte in pazienti celiaci quando questi vengono in contatto con il glutine. (2)  
 
Il Microbiota Intestinale  
Il lume gastrointestinale umano contiene una grande e complessa comunità microbica di oltre 100 trilioni di microrganismi. Più di 2 milioni di geni sono espressi nel microbioma umano, e questi geni codificano percorsi metabolici che alla fine producono migliaia di metaboliti. Di conseguenza, l’ospite e le sue comunità microbiche possono essere visti come un “super-organismo” con profili immunitari e metabolici mutevoli. È un ecosistema batterico molto complesso con un elevato grado di diversità nelle specie che lo compongono e caratterizzato da funzioni metaboliche, immunologiche e fisiologiche diversificate e “specializzate”.  
Prove crescenti supportano l’ipotesi che l’alterazione della struttura e della funzione del microbioma intestinale siano collegate con una varietà di malattie infiammatorie croniche, tra cui celiachia, obesità, diabete, malattie infiammatorie intestinali e cancro. Il microbiota intestinale svolge un ruolo cruciale nella differenziazione della mucosa, nella funzione, nella generazione di energia e nella modulazione del sistema immunitario. Nell’intestino tenue, una diversa composizione batterica intestinale può determinare il destino della digestione del glutine. Un microbiota composto principalmente da bifidobatteri e lattobacilli è in grado di rilasciare peptidasi che decompongono i peptidi, diminuendo così il loro potenziale immunogenico.  
Al contrario, batteri patogeni come lo Pseudomonas aeruginosa sono in grado di aumentare l’immunogenicità dei peptidi derivati dal glutine. Recenti ricerche hanno dimostrato che i batteri che degradano il glutine si possono trovare nell’intestino tenue umano; infatti, 27 su 114 ceppi batterici relativi a 32 specie hanno mostrato attività peptidolitica, portando alla conclusione che ogni persona ha la sua popolazione di batteri che idrolizzano il glutine. Tuttavia, ogni persona ha la sua composizione microbica e il suo potenziale individualizzato di degradazione del glutine che influenzano ulteriormente il rischio personale di soffrire di un disturbo legato al glutine. Tra tutti i possibili generi batterici presenti nel microbiota intestinale, i lattobacilli e il Bifidobacterium spp. condividono la più estesa attività proteolitica e peptidolitica che si ritiene sia coinvolta nella degradazione del glutine, e questo ha portato alla conclusione di un loro possibile utilizzo come integratore probiotico nei pazienti con CD.  
È ormai chiaro che alterazioni specifiche del microbiota potrebbero contribuire all’eziopatogenesi della MC attraverso diversi meccanismi. In generale, alcuni peptidi del glutine resistono parzialmente alla digestione gastrointestinale, e la composizione del microbiota può fornire attività proteolitiche, che influenzano (positivamente o negativamente) i peptidi tossici e immunogeni del glutine. Infatti, il microbiota intestinale può modulare l’integrità della mucosa intestinale interferendo con la produzione di muco e alterando l’espressione o la localizzazione delle proteine delle giunzioni serrate e condizionando la permeabilità epiteliale. A questo proposito, il microbiota può facilitare l’accesso dei peptidi di gliadina alla lamina propria e la sua interazione con i linfociti infiltrati e le cellule presentanti l’antigene (APC) responsabili dell’innesco di una risposta immunitaria pro-infiammatoria (ad esempio, attraverso la regolazione della rete di citochine dei fattori pro-infiammatori e anti-infiammatorie)…